引言
2020年5月28日，國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準塞瑞替尼(Ceritinib)單藥適用于間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。自此，塞瑞替尼再添一新適應癥，入局ALK陽(yáng)性局部晚期或轉移性NSCLC患者的一線(xiàn)治療，為醫生提供了新選擇，為患者帶來(lái)切實(shí)獲益。
塞瑞替尼合成路線(xiàn)簡(jiǎn)介
① WO2008/073687
在專(zhuān)利WO2008/073687以及文獻Journal of Medicinal Chemistry(2013)，56(14)，5675中，報道了塞瑞替尼原研實(shí)驗室合成路線(xiàn)。該路線(xiàn)以2-異丙基磺酰基苯胺1與2，4，5-三氯嘧啶2為起始物料，經(jīng)取代反應得到中間體3。3-氟-6-甲基氯苯經(jīng)硝化、兩步親核取代、還原、氨基保護得到中間體10。中間體3與中間體10經(jīng)親核取代、脫Boc 保護基得到目標產(chǎn)物塞瑞替尼( ceritinib)。
考察該方法，由于起始原料2, 4, 5-三氯嘧啶2中的三個(gè)氯原子在發(fā)生親核取代反應時(shí)，選擇性差異有限，存在多個(gè)競爭反應，使副反應增加。另外，為了減少副反應，對中間體9中的哌 啶環(huán)進(jìn)行仲胺的Boc保護，從而增加反應步驟。同時(shí)，由于副反應的存在，使大多數反應的后處理不得不通過(guò)柱層析來(lái)純化分離，操作繁瑣，總收率降低，不適合工業(yè)化放大的要求。并且，Suzuki 反應需要在150oC微波條件下進(jìn)行，反應條件過(guò)于苛刻。
② CN 103992262 B
以硝基苯基吡啶12為原料，經(jīng)催化氫化反應得到哌 啶基苯胺中間體13，中間體13經(jīng)桑德邁爾（Sandmeyer)反應得到溴代苯基中間體14。中間體14經(jīng)鈀催化劑催化進(jìn)行親核取代反應，120oC反應8h，得到中間體16。而后，經(jīng)Pd/C還原得到嘧啶胺基中間體17。最后，以Pd(dba)2為催化劑，NaHMDS為堿，在DMF中反應8h，得到目標產(chǎn)物ceritinib，路線(xiàn)共5步反應，總收率43.4%。
③ CN 106854200 B
復星醫藥公司在專(zhuān)利CN 106854200 B中報道了一種塞瑞替尼公斤級合成方法。向1000L氫化反應釜中加入400L的甲醇，50kg的中間12，釜內使用真空及0.5MPa氬氣置換三次，加入5kg 10%的濕鈀碳（干基1.5kg)，釜內使用真空及0.5MPa氫氣置換三次，保持反應壓力0.5MPa，溫度30oC，反應5小時(shí)。過(guò)濾反應液，催化劑可于后續批次重復套用。濾液加入至1000L氫化反應釜中，加入30.6L濃鹽酸，釜內使用真空及0.5MPa氬氣置換三次，加入14.5kg 10 %濕鉑碳（干基 5.0kg)，釜內使用真空及0.5MPa氫氣置換三次，保持反應壓力1.2MPa，溫度30oC，反應16小時(shí)。過(guò)濾，催化劑可后續批次重復套用。濾液在50oC以下減壓濃縮，過(guò)濾，真空干燥12小時(shí)，得到55.0kg類(lèi)白色固體13·HCl。收率:93%，純度99.7%。
而后，13·HCl與中間體3經(jīng)親核取代反應，在異丙醇中回流24小時(shí)，得到塞瑞替尼鹽酸鹽20。塞瑞替尼鹽酸鹽在乙醇與水的混合溶液中，加入NaOH水溶液進(jìn)行游離，最終得到目標產(chǎn)物塞瑞替尼。
不過(guò)，有文獻指出[5]，該專(zhuān)利中第三步，中間體13與化合物3在異丙醇中回流反應，不能得到目標產(chǎn)物，反應不能進(jìn)行。
④ CN 108440499 A
專(zhuān)利CN 108440499 A報道了另一種塞瑞替尼合成路線(xiàn)。該路線(xiàn)首先以中間體10與起始原料2在堿作用下進(jìn)行親核反應，得到中間體21。而后，以NaH為堿，與砜基苯胺反應得到中間體11。最后，脫去Boc保護基，得到目標產(chǎn)物塞瑞替尼。該路線(xiàn)優(yōu)點(diǎn)在于所涉及中間體均為固體且反應收率、純度較高，能夠通過(guò)重結晶，打漿等方式純化，避免了柱層析操作。且無(wú)貴金屬催化劑的使用。
⑤ CN 109748885 A
專(zhuān)利CN 109748885 A提供了一種新的合成路線(xiàn)，利用2-硝基-4,5-二甲基氯苯22和異丙醇于堿存在下，經(jīng)取代反應生成2-硝基-4,5-二甲基苯基異丙基醚23。 然后經(jīng)和鹵代乙醛縮二醇縮合、氨-氯化銨-硼氫化鈉還原成環(huán)得到4-異丙氧基-5-硝基-2-哌 啶-4-基甲苯24。所得4-異丙氧基-5-硝基-2-哌 啶-4-基甲苯24經(jīng)過(guò)氨基保護得到中間體25。然后于溶劑中催化加氫還原硝基為氨基得到苯胺中間體10，所得苯胺中間體10和氰胺反應制備4-異丙氧基-5-胍基-2-N-取代哌 啶-4-基甲苯硝酸鹽26，胍基中間體26與和2，3-二氯丙烯腈于堿存在下縮合得到嘧啶環(huán)中間體27。然后和2-異丙磺酰基鹵代苯在醋酸鈀催化下進(jìn)行偶聯(lián)反應，脫N-取代保護劑得到目標產(chǎn)物塞瑞替尼。
⑥ Journal of Chemical Research, 2015, 39(8), 475
另外，Journal of Chemical Research雜志報道了一條經(jīng)Sandmeyer反應制備塞瑞替尼的合成路線(xiàn)。該路線(xiàn)以二氯嘧啶化合物28作為起始原料，與起始原料1經(jīng)親核取代得到中間體29。而后，與Boc保護的哌 啶基苯胺10反應，得到中間體30。經(jīng)鈀碳還原得到含有嘧啶氨基結構的中間體31。最后，經(jīng)Sandmeyer反應完成氨基與鹵素置換，然后加入HCl脫掉Boc保護基，最終得到目標產(chǎn)物塞瑞替尼。
結語(yǔ)
塞瑞替尼于2018年5月在中國大陸獲批上市，同年10月，進(jìn)入國家醫保目錄。針對接受過(guò)克唑替尼治療后進(jìn)展或對克唑替尼不耐受的ALK陽(yáng)性的NSCLC患者提供安全有效的治療，為此類(lèi)患者帶來(lái)顯著(zhù)的臨床獲益。
目前塞瑞替尼已經(jīng)在美國、歐盟、加拿大和日本等全球多個(gè)國家和地區批準上市。同時(shí)，諾華在肺癌領(lǐng)域的產(chǎn)品管線(xiàn)日益強大，如BRAF抑制劑達拉非尼，MEK抑制劑曲美替尼，C-MET抑制劑卡馬替尼（INC280），以及IL-1β抑制劑Canakinumab (ACZ885)等藥物，并在中國大陸開(kāi)展多個(gè)臨床研究，囊括多種機制，將能夠覆蓋不同的疾病亞型，相信必將在不久的將來(lái)為患者帶來(lái)更多全面獲益。
參考文獻
1. WO2008/073687
2. Journal of Medicinal Chemistry,2013, 56(14), 5675.
3. CN 103992262 B
4. CN 106854200 B
5. CN 108440499 A
6. CN 109748885 A
7. Journal of Chemical Research, 2015, 39(8), 475.
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