9月6日，堪稱(chēng)"中國諾獎"的“2020未來(lái)科學(xué)大獎”獲獎名單揭曉，張亭棟、王振義憑借在急性早幼粒細胞白血病（APL）的治愈領(lǐng)域研究獲得了"生命科學(xué)獎"。這兩位科學(xué)家的工作使得APL治愈率達到90%，同時(shí)其決定性的貢獻也在國際上得到了廣泛的驗證和推廣，使得三 氧化二砷（ATO）與全反式維甲酸(ATRA)成為當今全球APL白血病治療的標準藥物。
砒 霜的兩面性
砒 霜是砷的化合物三 氧化二砷，作為劇毒物質(zhì)，這種化合物的**早已深入人心，砷和無(wú)機砷化合物都被歸為一類(lèi)致癌物清單中。然而，有趣的是，在疾病治療領(lǐng)域，"砒 霜治病"也是由來(lái)已久，中醫古方中多有砒 霜對昏睡病、肺結核治療良好效果記載；砒 霜呈現出了典型的藥毒兩面性。
遲遲揭開(kāi)的抗腫瘤分子機制
1995年，FDA批準了三 氧化二砷（ATO）與全反式維甲酸(ATRA)聯(lián)合使用治療急性早幼粒細胞白血病(APL)。然而彼時(shí)，學(xué)術(shù)界尚不完全清楚這兩款藥物聯(lián)合使用對抗腫瘤的作用機制。
直到2018年，由盧坤平教授團隊在Nature子刊《Nature Communications》（自然通訊）雜志發(fā)表的一項研究成果打破了這一研究領(lǐng)域的空白，揭示了三 氧化二砷（ATO）與全反式維甲酸(ATRA)共同對抗癌癥的作用機制：簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，全反式維甲酸(ATRA)會(huì )為三 氧化二砷（ATO）打開(kāi)并穩定進(jìn)入腫瘤細胞的通道，后者通過(guò)摧毀Pin1蛋白酶來(lái)抑制癌癥驅動(dòng)途徑。
Pin1蛋白酶是肽基脯氨酰順?lè )串悩嬅福隗w內這種酶是癌癥信號傳導網(wǎng)絡(luò )的主要調節因子，還能使超過(guò)20種腫瘤抑制蛋白失活。其致癌的簡(jiǎn)要途徑可以描述為改變磷酸化蛋白質(zhì)功能，激活癌癥驅動(dòng)蛋白，尤其是在癌癥干細胞中特別活躍，這種酶是驅動(dòng)腫瘤起始、進(jìn)展和轉移進(jìn)程的限速酶。
在臨床安全劑量的情況下，對抗Pin1蛋白酶時(shí)，三 氧化二砷（ATO）單獨使用會(huì )引起藥物抗性，全反式維甲酸(ATRA)單獨使用的效果一般。然而，當兩者聯(lián)合使用時(shí)，協(xié)同作用產(chǎn)生的腫瘤細胞殺滅效果就不同了：三 氧化二砷（ATO）進(jìn)入腫瘤細胞后，可強力非共價(jià)結合Pin1活性位點(diǎn)，滅活多種癌蛋白，激活許多腫瘤抑制因子，抑制癌細胞生長(cháng)；全反式維甲酸(ATRA)能夠增加細胞對三 氧化二砷（ATO）的吸收攝取，解除腫瘤細胞對ATO的抗性，二者協(xié)同抑制Pin1功能，阻斷多種致癌途徑。
適用于不同類(lèi)型的Pin1陽(yáng)性癌癥
值得關(guān)注的是，Pin1蛋白酶在大多數人類(lèi)癌癥中過(guò)度活化，其表達程度與細胞的分裂能力成正比。對大多數分裂旺盛的腫瘤細胞來(lái)說(shuō)，Pin1酶總是過(guò)表達的。
盧坤平教授團隊的研究成果在細胞水平上解釋了三 氧化二砷（ATO）與全反式維甲酸(ATRA)對腫瘤的作用機制，同時(shí)也為多種不同類(lèi)型癌癥的治療提供了一種Pin1酶抑制劑的解決方案，通過(guò)在現有的腫瘤治療方案中添加三 氧化二砷（ATO），對于Pin1陽(yáng)性患者，有望獲得顯著(zhù)改善的癌癥治療效果，同時(shí)治療的**低。
臨床應用局限
需要注意的是，盡管三 氧化二砷（ATO）的抗腫瘤作用可以通過(guò)全反式維甲酸(ATRA)聯(lián)合治療而顯著(zhù)增強，但后者在體內的半衰期只有約45分鐘，這使得其臨床應用受限，尤其是在實(shí)體腫瘤的治療領(lǐng)域。
針對這一問(wèn)題，研究人員已經(jīng)開(kāi)展了長(cháng)效全反式維甲酸(ATRA)與三 氧化二砷（ATO）用于抗腫瘤的研究，同時(shí)其他潛在Pin1蛋白酶抑制劑也被用于抗腫瘤的研究，這代表了一種對抗多種癌癥的廣譜式的在研解決方案。
另外，針對三 氧化二砷（ATO）即砒 霜這款劇毒化合物深入人心的**，通過(guò)藥物設計技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化，獲得**相對較低的新分子實(shí)體，放寬臨床入藥對安全劑量的嚴格限制，也是未來(lái)研究的一個(gè)方向。
總之，正確對待和運用砷和無(wú)機砷化合物將是未來(lái)抗腫瘤領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域。
作者簡(jiǎn)介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時(shí)代的文字搬運工，專(zhuān)注于制藥圈內的陰晴冷暖。
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