2020年06月初，ASCO會(huì )議落幕，上文中《ASCO肺癌腫瘤免疫新趨勢：可瑞達收官不利 歐狄沃能否重拾增長(cháng) TIGIT助益腫瘤免疫》筆者初步介紹了本屆會(huì )議中肺癌適應癥下腫瘤免疫重要進(jìn)展，其中首次披露的TIGIT單抗tiragolumab臨床數據備受關(guān)注。本文希望總結驅動(dòng)基因突變肺癌下值得關(guān)注的幾款藥物。
1997年開(kāi)始，全球首個(gè)EGFR抑制劑啟動(dòng)臨床試驗，20多年來(lái)，在肺癌靶向化療方面，1. EGFR, ALK, ROS1等靶向療法不斷涌現，這給不同精細化分層的非小細胞肺癌患者帶來(lái)獲益；2. RET, c-MET等為代表新的靶向化療方案也在不斷涌現，這也正在不斷提高特定肺癌患者生存；3. 新一代靶向化療方案也同時(shí)在改善耐藥突變患者的生存質(zhì)量；4. 新的靶向基因突變的鑒定決定未來(lái)靶向化療突破基礎。
DOI: https://doi.org/10.1038/nature25183
一．奧希替尼：一個(gè)冉冉升起的非小細胞肺癌全壘打王
2015年11月13日，首個(gè)EGFR T790M突變靶向化療方案泰瑞沙 (奧希替尼) 在美國獲批上市，新一代靶向化療方案在改善耐藥突變患者的生存質(zhì)量，這是一個(gè)里程碑進(jìn)展！
泰瑞沙已經(jīng)躍升為IV期EGFR/ EGFR T790M突變患者標準療法
1. 2015年11月13日，泰瑞沙 (奧希替尼) 全球首次批準，適應癥EGFR T790M突變非小細胞肺癌患者，目前已在全球46個(gè)國家獲批；
2. 2018年04月18日，泰瑞沙 (奧希替尼) 收獲一個(gè)一線(xiàn)療法，適應癥EGFR exon 19 del/ exon 21 L858R突變非小細胞肺癌患者，EGFR exon 19 del/ exon 21 L858R突變是非小細胞肺癌患者中最為常見(jiàn)的兩種突變，目前已在全球20個(gè)國家獲批；
至此，奧希替尼已經(jīng)將成功覆蓋大部分晚期EGFR突變非小細胞肺癌患者，成為IV期EGFR/ EGFR T790M突變患者標準療法。EGFR exon 20 ins患者仍在突破，但并無(wú)太大希望。
泰瑞沙是首個(gè)能夠給早期EGFR突變非小細胞肺癌患者帶來(lái)臨床獲益的靶向療法
早期肺癌 (I/ II/ III期) 一定是奧希替尼下一階段重要的開(kāi)發(fā)方向，這也是決定奧希替尼市場(chǎng)價(jià)值的關(guān)鍵。
2020年ASCO會(huì )議上，奧希替尼公布一項重大突破，備受關(guān)注ADAURA (NCT02511106) 數據顯示奧希替尼 vs. 安慰劑可明顯延長(cháng)II/ IIIa期非小細胞肺癌患者無(wú)疾病生存期，2年DFS 90% vs. 34%，HR 0.17。
ADAURA 試驗方案：
AstraZeneca, ASCO 2020
ADAURA明顯延長(cháng)II/ IIIa期患者患者無(wú)疾病生存期
AstraZeneca, ASCO 2020
ADAURA明顯延長(cháng)Ib/ II/ IIIa期患者患者無(wú)疾病生存期
AstraZeneca, ASCO 2020
泰瑞沙正在成長(cháng)為非小細胞肺癌全壘打王
ADAURA的成功是一個(gè)重要的突破，奧希替尼成為首個(gè)能夠給早期肺癌患者帶來(lái)臨床獲益的EGFR靶向療法！ADAURA將明顯拓展奧希替尼的臨床獲益人群，奧希替尼華麗升級之路越走越順。未來(lái)，奧希替尼值得關(guān)注的方向：
1. IV期EGFR/ EGFR T790M突變患者，奧希替尼正在拓展聯(lián)合療法，繼續拓展患者臨床獲益；
2. I/ II/ III期非小細胞肺癌患者輔助/ 新輔助治療，奧希替尼正在拓展獲益人群，ADAURA, NeoADAURA, LAURA是非常值得關(guān)注的3項臨床試驗。
二．非小細胞肺癌分層細化：c-MET驅動(dòng)基因突變患者精準治療
1980s中期，mesenchymal epithelial transition factor receptor (MET, c-Met) 首次發(fā)現，1990s發(fā)現c-Met突變與肺癌的關(guān)聯(lián)，并在后續逐步闡明c-Met基因重排、擴增、突變以及上調表達與肺癌患者臨床獲益關(guān)聯(lián)。一般的，HGF/c- MET信號通路異常的3種常見(jiàn)形式：1. c-MET重排(rearrangement)、激活突變(mutation)和基因擴增 (amplification)；2. c-MET蛋白的上調表達(overexpression)；3. 配體依賴(lài)的c-MET蛋白持續激活；數據顯示，c- MET擴增與EGFR抑制劑耐藥緊密關(guān)聯(lián)，約3%非小細胞肺癌患者存在14外顯子的跳躍突變，約2%存在基因擴增。
2020年03月25日，全球首個(gè) c-Met 選擇性抑制劑Tepmetko® (Tepotinib) 在日本率先獲批上市，首個(gè)獲批適應癥為MET 14外顯子的跳躍突變的非小細胞肺癌。2020年ASCO同樣更新了Tepotinib數據 (#9556)，但不是本文重點(diǎn)，感興趣患者可以詳細查看官方資料。
Sym015在MET amp/exon 14 del非小細胞肺癌患者具有良好響應：ORR 25%
Symphogen, ASCO 2020
Sym015-01臨床試驗設計
Symphogen, ASCO 2020
Sym015具有良好臨床響應，20例患者，5例 (25%) 響應
Symphogen, ASCO 2020
Sym015是由兩款靶向MET不同表位的人源化IgG1單克隆抗體，即Hu9006, Hu9338，組成。Sym015一定程度上能夠避免脫靶以及獲得性耐藥，藥物能夠進(jìn)一步提高患者臨床獲益。Sym015是除Tepotinib外值得關(guān)注的一款MET靶向療法。
三．非小細胞肺癌分層細化：HER2驅動(dòng)基因突變患者迎來(lái)突破性療法
2020年05月18日，DESTINY-Lung01數據顯示trastuzumab deruxtecan能夠給晚期轉移鉑化療后進(jìn)展HER2突變非小細胞肺癌患者帶來(lái)明顯臨床獲益，FDA授予其突破性療法認定。
trastuzumab deruxtecan：乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌創(chuàng )新選擇
2019年12月20日，trastuzumab deruxtecan獲批用于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者3線(xiàn)治療，這是trastuzumab deruxtecan全球首批，藥物的重磅之路正式開(kāi)啟，創(chuàng )新突破仍未停滯！
Daiichi Sankyo，https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005476/ASCO%202020_E_F%20.pdf
突破性療法：trastuzumab deruxtecan可給HER2突變非小細胞肺癌患者帶來(lái)優(yōu)異臨床響應
Daiichi Sankyo，https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005476/ASCO%202020_E_F%20.pdf
trastuzumab deruxtecan：超級重磅 炸 彈開(kāi)始起飛
trastuzumab deruxtecan預計將會(huì )是首個(gè)獲批用于HER2突變非小細胞肺癌患者的靶向療法，統計數據顯示，肺鱗癌和肺腺癌患者HER2/3異常患者比例2-4%。
四．肺癌耐藥突變患者：amivantamab在奧希替尼耐藥患者中表現良好早期響應
amivantamab (EGFRxcMET DuoBody®) 是Genmab原研開(kāi)發(fā)的一款EGFR/ c-Met雙特異性抗體，amivantamab 對于EGFR突變患者是一個(gè)值得關(guān)注的藥物。
2020年ASCO會(huì )議上，amivantamab更新EGFR exon20 int突變患者早期響應數據，50例患者中，39例可評估，14例PR，客觀(guān)緩解率36%。
NCT02609776仍在進(jìn)行中，amivantamab在EGFR驅動(dòng)基因各類(lèi)突變患者中獲益情況仍在評估中。
五．靶向治療方案：非小細胞肺癌患者獲益在逐步改善
The IASLC lung cancer staging project: proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer
前文中《歐狄沃非小細胞肺癌一線(xiàn)適應癥如約而至：腫瘤免疫療法已將5年生存率翻了4倍》，腫瘤免疫已經(jīng)將無(wú)驅動(dòng)基因突變晚期非小細胞肺癌患者生存期大幅延長(cháng)，靶向化療也在不斷給驅動(dòng)基因突變患者帶來(lái)臨床獲益，人群的精細分層正在給患者帶來(lái)精準治療，值得關(guān)注的是：
1. EGFR靶向治療，EGFR exon 20 ins非小細胞肺癌患者將會(huì )迎來(lái)全新的方案，如mobocertinib，雙抗amivantamab；
2. KRAS靶向治療，KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者亦會(huì )有新的突破，如sotorasib；
3. 新的靶向治療正在不斷拓展和準確挖掘受益人群，與此同時(shí)，傳統靶向治療獲得性耐藥突變患者中，奧希替尼為代表的新一代靶向療法正在革新耐藥突變患者臨床獲益，值得關(guān)注的如奧希替尼、amivantamab。
作者簽名：我們的征途是星辰與大海。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
