FDA部分叫停Zolgensma鞘內給藥治療SMA的臨床試驗STRONG！

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作者：知行來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2019-11-04

2019年10月30日，Novartis宣布FDA部分叫停基因療法Zolgensma鞘內給藥治療脊髓性肌萎縮2型的臨床試驗STRONG，其在臨床前動(dòng)物實(shí)驗中顯示背根神經(jīng)節單核細胞炎癥的副作用，且有時(shí)會(huì )伴有神經(jīng)元退化或丟失。

2019年10月30日，Novartis宣布FDA部分叫停基因療法Zolgensma鞘內給藥治療脊髓性肌萎縮2型的臨床試驗STRONG，其在臨床前動(dòng)物實(shí)驗中顯示背根神經(jīng)節單核細胞炎癥的副作用，且有時(shí)會(huì )伴有神經(jīng)元退化或丟失。Novartis還表示，這次部分叫停不會(huì )影響已上市的Zolgensma和其正在進(jìn)行的靜脈注射臨床試驗。

脊髓性肌萎縮（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，由單基因運動(dòng)神經(jīng)元存活基因SMN1缺陷引起，無(wú)法產(chǎn)生足夠的SMN蛋白，根據SMN蛋白缺失程度會(huì )造成肌肉無(wú)力甚至癱瘓。按照SMN2基因拷貝數可將SMA分為3型，其中1型SMA最為嚴重。

脊髓性肌萎縮

2019年5月24日，FDA批準Novartis一次性基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi）用于治療小于2歲的SMA兒童，即1型SMA，也是最嚴重的SMA類(lèi)型。Zolgensma是一款基因替代療法，通過(guò)AAV9將正常SMN1基因導入患者體內，取代缺陷型SMN1基因，從而有效合成功能正常的SMN蛋白。

Novartis將Zolgensma定價(jià)212.5萬(wàn)美元，成為有史以來(lái)最貴的藥物。Novartis公布的2019Q3財報顯示，即使是天價(jià)，自上市以來(lái)Zolgensma為公司帶來(lái)1.75億美元的收入，遠高于分析師的預測。

在這之前，Zolgensma的"丑聞"不斷，獲批前在一項III期臨床試驗中一名患兒死亡，直到9月份才證明與Zolgensma無(wú)關(guān)；獲批不久后便傳出動(dòng)物部分臨床數據篡改的新聞，后經(jīng)FDA評估仍支持其繼續上市，但給予警告。在那之后，FDA對Zolgensma更加嚴格，現在FDA又對Zolgensma出手了。

2019年10月30日，Novartis宣布FDA部分叫停Zolgensma（AVXS-101）鞘內給藥治療2型SMA的I/II期臨床試驗STRONG，該決定是基于臨床前動(dòng)物實(shí)驗中顯示背根神經(jīng)節（DRG）單核細胞炎癥的副作用，且有時(shí)會(huì )伴有神經(jīng)元退化或丟失。

FDA部分叫停臨床試驗STRONG，不會(huì )影響已上市銷(xiāo)售的Zolgensma以及AVXS-101靜脈注射給藥的臨床試驗。按照Novartis的日程安排，2020Q1將會(huì )收到CHMP的意見(jiàn)，2020H1收到是否上市的決定。

STRONG是一項正在進(jìn)行的、開(kāi)放標簽、劑量比較、多中心試驗I/II期臨床試驗，旨在評價(jià)AVXS-101一次性鞘內給藥治療2型SMA的療效、安全性和耐受性，入組患者按年齡進(jìn)行分為兩組：1）6個(gè)月以上（含6個(gè)月）、2歲以下；2）2歲以上（含2歲）、5歲以下，每組有低中高3種不同的劑量：Dose A 6.0 x 10[1][3] vg)、Dose B (1.2 x 10[1][4] vg) 和Dose C (2.4 x 10[1][4] vg)。

臨床試驗

FDA此次叫停的僅為STRONG試驗的高劑量組。今年10月初Novartis公布了STRONG低劑量和中劑量的中期數據，結果顯示，鞘內給藥治療年齡2歲以上（含2歲）、5歲以下的2型SMA患兒，隨訪(fǎng)中位時(shí)長(cháng)9.3個(gè)月，患兒HFMSE得分較基線(xiàn)提高5.9，幾乎是臨床有意義閾值的兩倍。HFMSE是一項臨床上或臨床試驗中廣為使用的運動(dòng)功能量表，用于評測2型SMA和3型SMA不能行走和可行走患者的身體能力與運動(dòng)功能。

Novartis回顧AVXS-101相關(guān)的臨床前動(dòng)物實(shí)驗后，表示此前并沒(méi)有發(fā)現任何一例DRG炎癥事件。DRG炎癥可能與感官效應有關(guān)，鑒于此，Novartis詳細審查所有的安全性數據，在A(yíng)VXS-101鞘內給藥或Zolgensma臨床試驗中并沒(méi)有發(fā)現與感官效應相關(guān)的不良事件。

Novartis相信AVXS-101對于患者的總體收益-風(fēng)險比良好，并將繼續AVXS-101靜脈注射的臨床研究，積極配合FDA調查，以盡快重新開(kāi)展AVXS-101鞘內給藥臨床試驗，鞘內給藥是AVXS-101將患者年齡從2歲以下拓展到2歲以上的重要路徑。

參考來(lái)源：

1.Zolgensma safety scare hits Novartis again as FDA halts spinal injection trial

2.Novartis announces AVXS-101 intrathecal study update / Novartis官網(wǎng)

作者簡(jiǎn)介：知行，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。