近日，恒瑞在江蘇、遼寧等地將上市不足1年的硫培非格司亭注射液（艾多，0.6ml：6mg），價(jià)格從6800元將至3680元，降幅46%，作為有望沖擊20億規模的重磅品種，此時(shí)降價(jià)引來(lái)業(yè)界廣泛關(guān)注。艾多到底為何方圣神，市場(chǎng)前景及競爭格局如何，筆者將逐一解答。
G-CSF作為腫瘤化療患者升白的金標準，用于治療化療引起的嗜中性白血球減少癥。隨著(zhù)研究和技術(shù)工藝改進(jìn)，G-CSF藥物也在升級換代。
第一代重組人G-CSF （短效型）:
第一代重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）由美國安進(jìn)公司開(kāi)發(fā)，1991年獲得美國FDA批準。安進(jìn)的rhG-CSF是由大腸桿菌表達的重組蛋白，含有175個(gè)氨基酸，分子量為19 kD. 其氨基端為甲硫氨酸（Filgrastim）。無(wú)糖基化修飾的Filgrastim在人體半衰期為3.5小時(shí)。另一個(gè)是由日本Chugai Pharmaceutical 公司開(kāi)發(fā)的重組rhG-CSF產(chǎn)品Lenograstim， 1993年在歐洲獲準上市。Lenograstim是在哺乳動(dòng)物細胞CHO產(chǎn)生的重組蛋白，含有174個(gè)氨基酸，并具有糖基化修飾，在人體半衰期約為3小時(shí)。 通常在化療后24小時(shí)后注射，每天一次。
第二代重組人G-CSF （長(cháng)效型）:
第二代或長(cháng)效型 rhG-CSF 也由美國安進(jìn)公司率先研發(fā)。長(cháng)效rhG-CSF （Pegfilgrastim），于2002年獲得美國FDA批準上市，每個(gè)化療周期注射一次。Pegfilgrastim是在 Filgrastim 的蛋白分子的N-端進(jìn)行了聚乙二醇化修飾（20 kD-PEG）。修飾后的 Pegfilgrastim半衰期從 Filgrastim 的3.5小時(shí)增加到 15~80 小時(shí)，方便了病人的臨床使用。
第三代重組人G-CSF（長(cháng)效和強效型）
由于G-CSF受體的激活必須通過(guò)G-CSF配體的雙分子聚合過(guò)程，聚乙二醇化修飾后的G-CSF和G-CSF受體的親合力降低，同時(shí)第一代和第二代重組人G-CSF都是G-CSF單分子。基于此，健能隆公司開(kāi)發(fā)了F-627-重組人粒細胞集落刺激因子-Fc融合蛋白（ rhG-CSF-Fc），其含有兩個(gè)G-CSF 分子，即G-CSF二聚體，從空間結構上更容易形成G-CSF配體-受體二聚體復合物。臨床前試數據展現出更強的受體激活信號，同時(shí)，rhG-CSF-Fc 的藥代動(dòng)力學(xué) (pharmacokinetics) 和藥效動(dòng)力學(xué) (pharmacodynamics) 性質(zhì)不同于，且優(yōu)于第二代和第二代人G-CSF。有望緩解化療后腫瘤病人重度嗜中性粒細胞減少的程度，并縮短重度嗜中性粒細胞減少的時(shí)間。
圖 G-CSF作用機理（健能隆官網(wǎng)）
圖 F627（rhG-CSF-Fc）結構（健能隆官網(wǎng)）
根據廈門(mén)特寶生物招股說(shuō)明書(shū)，2017 年，我國重組人粒細胞刺激因子制劑銷(xiāo)售規模約為 34.71 億元（含長(cháng)效和短效） ， 2014-2017 年該品類(lèi)藥物銷(xiāo)售額的復合增長(cháng)率約為 12.24%。按照長(cháng)效制劑和短效制劑統計，2017 年，短效制劑銷(xiāo)售額排名前三的產(chǎn)品分別為齊魯制藥的瑞白、麒麟制藥的惠爾血以及特寶生物的特爾津，在短效制劑的市場(chǎng)份額分別為 45.83%、9.43%和 6.81%；目前，已上市長(cháng)效制劑有石藥百克的津優(yōu)力、齊魯制藥的新瑞白以及恒瑞醫藥的艾多，分別于 2011 年、2015 年和 2018 年上市，長(cháng)效化制劑上市后銷(xiāo)售額增長(cháng)較快。總體上，由于醫保的原因，國內長(cháng)效升白藥占比不足20%。2017年醫保目錄調整，聚乙二醇重組人粒細胞刺激因進(jìn)入國家醫保乙類(lèi)目錄，國內長(cháng)效GCSF將進(jìn)入快速發(fā)展期。
2014 年-2017 年，我國重組人粒細胞刺激因子制劑市場(chǎng)銷(xiāo)售情況如下：
G-CSF領(lǐng)域國內市場(chǎng)已上市及在研廠(chǎng)家
數據來(lái)源：pharmadigger，NMPA
根據光大證券，海外重組人粒細胞刺激因子制劑海外56億美元，長(cháng)效46億美元，短效10億美元。
G-CSF領(lǐng)域美國市場(chǎng)已上市及在研廠(chǎng)家
數據來(lái)源：光大證券、Clinical trials、億帆醫藥
值得關(guān)注的是億帆控股公司健能隆的F-627。目前F-627國際III期臨床試驗包括兩項關(guān)鍵臨床試驗NCT03252431和NCT02872103。NCT02872103， F-627的第一個(gè)國際III期臨床試驗（GC-627-04方案），即與安慰劑進(jìn)行對照，試驗已完成，顯示有效性?xún)?yōu)于安慰劑，而安全性達到預期。第二個(gè)III期臨床試驗方案（GC-627-05方案），即與原研Neulasta進(jìn)行的隨機，開(kāi)放，大樣本對照試驗。病人入組比例已達80%，預計2019年二季度完成所有病人入組。
F-627國際臨床登記信息
另外，根據公司公告，國內III期臨床已取得階段性進(jìn)展：2018年12月底已完成240例全部病人入組，今年3月份給藥完成，預計二季度完成所有病人出組(即國內III期臨床試驗)，并盡快完成數據統計與分析。從已出組數據初步來(lái)看，臨床結果符合預期。
目前我國僅有齊魯/石藥/恒瑞3家長(cháng)效產(chǎn)品上市，對比國內外升白藥物的市場(chǎng)格局，國內的長(cháng)效G-CSF前景廣闊，競爭格局良好。健能隆的開(kāi)發(fā)創(chuàng )新型藥物F-627，有望成為國內外第四個(gè)上市長(cháng)效G-CSF，兼具強效功能。2019年４月17日，醫保局發(fā)布《2019年國家醫保藥品目錄調整工作方案》，突出常見(jiàn)病、慢性病以及負擔重、危害大疾病和公共衛生等方面的基本用藥需求。恰逢其時(shí)，恒瑞19k降價(jià)，不難想象其有望通過(guò)醫保目錄滾動(dòng)調整方式進(jìn)入醫保，以?xún)r(jià)換量，后續市場(chǎng)競逐值得期待。
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