7月15日，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱“恒瑞”）宣布，其自主研發(fā)的用于治療和預(yù)防腫瘤化療后非髓性中性粒細(xì)胞減少癥的生物創(chuàng)新藥硫培非格司亭（商品名：艾多®，簡稱19K，）正式上市。
G-CSF可預(yù)防和治療化療后中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱及過度降低
中性粒細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱（FN）是骨髓抑制性化療藥物引起的最主要的副作用，常導(dǎo)致化療藥物劑量的降低或延遲治療。數(shù)據(jù)顯示，化療劑量降低或延遲治療的患者中，超過60%是由于中性粒細(xì)胞減少。而FN甚至與患者感染和死亡風(fēng)險直接相關(guān)。一項研究表明，患者因FN而死亡的風(fēng)險平均為5%-11%，在高?；颊咧兴劳鲲L(fēng)險可高達(dá)24%-82%。
臨床上常用粒細(xì)胞刺激因子（G-CSF，包括短效rhG-CSF和長效PEG-rhG-CSF）以預(yù)防和治療腫瘤患者化療后的中性粒細(xì)胞過度降低，該類藥物已獲得國際三大臨床指南（NCCN、ASCO、EORTC）的推薦。G-CSF通過選擇性地作用于粒系造血祖細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化、定型，加速粒系細(xì)胞由骨髓向外周釋放，并增強(qiáng)成熟中性粒細(xì)胞功能，從而減少化療后骨髓功能抑制所致感染的發(fā)生率，保證化療順利進(jìn)行。
短效G-CSF（重組人粒細(xì)胞刺激因子）的半衰期僅為3-4小時，易被體內(nèi)肝酶水解，因此為維持其血藥濃度，需要在化療結(jié)束后連續(xù)每日給藥。長效G-CSF（聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子）是由分子質(zhì)量為20KD的單甲氧基聚乙二醇丙醛化學(xué)修飾的重組蛋白藥物，通過大腸桿菌表達(dá)重組人粒細(xì)胞刺激因子并予以純化后，進(jìn)行N末端mPEG化學(xué)修飾得到的，其藥物相對分子量增加，能降低血漿清除率，因而較常規(guī)短效G-CSF顯著延長半衰期，每個化療周期內(nèi)僅需給藥1次，極大地提高了給藥的便利性。
國內(nèi)首個獲得優(yōu)效結(jié)果的長效G-CSF制劑
硫培非格司亭是由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的生物創(chuàng)新藥，也是國內(nèi)首個與進(jìn)口短效G-CSF對比獲得優(yōu)效結(jié)果的長效G-CSF制劑。
硫培非格司亭的創(chuàng)新結(jié)構(gòu)獲得了WHO全新國際通用名，也獲得了國際多項專利。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院李國輝教授介紹稱，硫培非格司亭是一種水溶性聚合物修飾的G-CSF偶聯(lián)物，同傳統(tǒng)的偶聯(lián)物和方法相比，硫培非格司亭采用創(chuàng)新聚乙二醇修飾蛋白技術(shù)，在聚乙二醇和G-CSF之間引入硫醚基團(tuán)，保證了在蛋白N末端修飾反應(yīng)的專一性，使得結(jié)構(gòu)更穩(wěn)固，與G-CSF受體結(jié)合更牢固，免疫原性發(fā)生率降低至0.56%，更為安全可靠。同時，G-CSF偶聯(lián)物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有天然人源G-CSF生理活性，具有比常規(guī)短效G-CSF更長的體內(nèi)循環(huán)半衰期和更好的粒細(xì)胞刺激因子活性。
對硫培非格司亭的療效和安全性進(jìn)行驗證的乳腺癌Ⅲ期臨床試驗，331名患者接受試驗藥物，每位受試者接受4個周期蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類或蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺的新輔助化療或輔助化療。臨床研究結(jié)果顯示，硫培非格司亭對比進(jìn)口短效G-CSF，能顯著縮短3度及以上中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時間（1天），同時相對降低4度中性粒細(xì)胞減少的35%發(fā)生率。
另一項針對晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期研究也同樣證明了硫培非格司亭的療效和安全性。共有126例肺癌患者進(jìn)入試驗，接受4個周期多西他賽+卡鉑方案或多西他賽+順鉑方案的化療。數(shù)據(jù)顯示，在降低3度及以上中性粒細(xì)胞減少和FN發(fā)生率、3度及以上中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時間以及至中性粒細(xì)胞減少恢復(fù)的時間等方面，硫培非格司亭顯著優(yōu)于安慰劑，預(yù)防功能與短效G-CSF相當(dāng)。
國內(nèi)長效G-CSF將進(jìn)入快速發(fā)展期
1991年，由全球的生物技術(shù)制藥公司安進(jìn)研發(fā)的非格司亭獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首個rhG-CSF，2002年其又推出非格司亭的長效劑型——培非格司亭。根據(jù)安進(jìn)公司長效G-CSF和短效G-CSF的銷售情況，長效G-CSF收入占比持續(xù)提高，2017年已經(jīng)達(dá)到89.2%。從全球市場發(fā)展趨勢來看，長效G-CSF也是后來居上，已成為G-CSF藥物市場主流趨勢，市場份額約為70%。
目前國內(nèi)市場上，已上市的短效G-CSF藥物有近20個，但在長效G-CSF市場，除了剛上市的由恒瑞自主研發(fā)的生物創(chuàng)新藥艾多?以外只有兩款，分別為石藥集團(tuán)百克生物制藥的津優(yōu)力?和齊魯制藥的新瑞白?。由于起步晚產(chǎn)品少，目前國內(nèi)G-CSF市場短效G-CSF占據(jù)絕對主導(dǎo)地位，長效G-CSF占比不足20%。但是隨著2017年醫(yī)保目錄調(diào)整，聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子進(jìn)入國家醫(yī)保乙類目錄，國內(nèi)長效G-CSF將進(jìn)入快速發(fā)展期。
考慮到臨床數(shù)據(jù)，恒瑞艾多®臨床優(yōu)效的療效和安全性，競爭優(yōu)勢明顯。因此，艾多®上市后，有望成為恒瑞又一個支柱性產(chǎn)品。
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