發(fā)病率和死亡人數最多的腫瘤-肺癌，是無(wú)數患者的夢(mèng)魘，也因此成為了醫藥研發(fā)的焦點(diǎn)，市場(chǎng)的必爭之地，期間誕生了眾多靶向藥物與腫瘤免疫單抗。EGFR抑制劑無(wú)疑是靶向藥物的代表，患者數目、新藥研發(fā)進(jìn)展都是其他藥物難以匹及的。
羅氏、阿斯利康、輝瑞等巨擘涌入后導致紛爭不斷；貝達"兩彈一星"藥物強勢介入、艾森、豪森等國內藥企蠢蠢欲動(dòng)，EGFR抑制劑市場(chǎng)暗潮涌動(dòng)，競爭激烈。
一、 EFGR突變
EGFR 突變是 非小細胞肺癌（NSCLC）最常見(jiàn)的驅動(dòng)基因，大約17%的NSCLC患者發(fā)生EGFR突變，中國等亞洲國家突變概率高達30%以上。
EGFR突變主要發(fā)生在18~21號外顯子，其中19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的L858R點(diǎn)突變是最常見(jiàn)的EGFR突變亞型，占所有突變類(lèi)型的90%，稱(chēng)為EGFR基因的敏感突變。針對于上述EGFR突變研發(fā)的第一代EGFR抑制劑（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼），采用與ATP競爭性結合的方式，對于在19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的點(diǎn)突變的EGFR進(jìn)行抑制。
一代EGFR抑制劑雖然在客觀(guān)緩解率、副作用上都要優(yōu)于最開(kāi)始一線(xiàn)用藥-化療藥物，不過(guò)依舊存在諸多問(wèn)題：除了會(huì )競爭性抑制突變的EGFR蛋白，也能抑制正常細胞的EGFR功能，導致皮疹、腹瀉和無(wú)食欲這些副作用的產(chǎn)生；透過(guò)血腦屏障能力不佳，對于發(fā)生腦轉移的患者束手無(wú)策；大部分患者都會(huì )在使用藥物1-2年出現抗藥性，這也是一代抑制劑的bug。
具體耐藥機制：
① 一代EGFR-TKIs結合的氨基酸片段發(fā)生了T790M突變，導致耐藥，占比為50%。
② 腫瘤細胞可以其他代謝通路來(lái)彌補EGFR突變被抑制，可以通過(guò)c-Met、HER2、KRAS等通路，占比為20%。
③ 目前還沒(méi)有占到準確的耐藥機制，占比30%。
根據一代藥物導致E790M突變情況研發(fā)的第二、三代抑制劑，其設計思路與作用機制迥異，相差甚遠。
第二代開(kāi)發(fā)的邏輯是：如果藥效更好，或許耐藥性會(huì )出現更晚，甚至是沒(méi)有。因此第二代EGFR抑制劑采用了共價(jià)結合的方式對EGFR進(jìn)行不可逆的抑制。由于第二代EGFR抑制劑采用的是不可逆結合的方式，臨床治療中顯示出了更強的抑制作用，不過(guò)第二代抑制劑并沒(méi)有解決T790M耐藥突變的問(wèn)題。
三代EGFR抑制劑就在巨大的需求和矚目下應運而生，2015年橫空出世的奧希替尼俘粉無(wú)數，顯著(zhù)的療效受到了業(yè)界抑制好評，其研發(fā)代號9291在行業(yè)享譽(yù)盛名。
奧希替尼除了能夠解決T790M突變耐藥突變的情況；還能靶向EGFR基因突變（包括18，19，21突變），扮演一代抑制劑的角色；同時(shí)奧希替尼具有更好的選擇性，對野生型的EGFR蛋白作用弱，皮疹等副作用更小；最為關(guān)鍵的是，它還對于腦轉移有效。
副作用小、療效顯著(zhù)、目標人群精準、對腦轉移有效，奧希替尼完美解決了吉非替尼等一代抑制劑的三個(gè)問(wèn)題。
二、 EGFR全球市場(chǎng)
EGFR抑制劑儼然已成為肺癌領(lǐng)域的靶向藥物，眾多的患者數目孕育著(zhù)巨大的市場(chǎng)空間。
一代EGFR抑制劑伴隨著(zhù)眾多藥企的介入和專(zhuān)利到期的問(wèn)題，不復當年之勇，市場(chǎng)出現疲態(tài)，開(kāi)始走向下滑。全球最為暢銷(xiāo)的厄洛替尼連年下跌，2018年更是大跌36%，銷(xiāo)售額僅為5.38億美元；在中國銷(xiāo)售的吉非替尼目前來(lái)看沖擊不大；貝達的埃克替尼在幾次價(jià)格調整后，2018年稍有回暖，不過(guò)隨著(zhù)國內仿制藥相繼上市，增長(cháng)也難以為繼。
由于阿法替尼與達克替尼的財報數據尚未披露，不過(guò)從未來(lái)發(fā)展來(lái)看，2018年9月批準上市的達克替尼無(wú)疑將成為其中的佼佼者。在A(yíng)RCHER 1050試驗中，達克替尼頭對頭挑戰吉非替尼，達克替尼不僅提高了PFS (14.7 vs9.2個(gè)月)，也成為首個(gè)顯著(zhù)提高OS的抑制劑 (34.1 vs26.8個(gè)月)，目前臨床試驗進(jìn)行到III期，有望取代一代抑制劑的一線(xiàn)治療地位。
2015年上市的奧希替尼憑借療效上的優(yōu)勢，異軍突起，市場(chǎng)業(yè)績(jì)接連攀升，2018年更是拿下了18.6億美元的成績(jì)，躋身一線(xiàn)重磅炸 彈行列。在大型雙盲臨床III期研究，奧希替尼在療效上完爆了一代EGFR抑制劑，被FDA批準為EGFR敏感突變肺癌的一線(xiàn)治療。為了驗證一線(xiàn)使用奧希替尼要比一代耐藥后使用奧希替尼效果更好，阿斯利康開(kāi)展了代號為FLAURA的大型臨床研究，從目前的趨勢來(lái)看，一線(xiàn)就直接使用奧希替尼的患者顯然收益更好，其具體數據將在今年9月的歐洲腫瘤年會(huì )披露。
臨床用藥上，2018年初FDA已經(jīng)批準了奧希替尼用于EGFR敏感突變肺癌的一線(xiàn)治療。在隨后的2019 V3版美國的肺癌治療指南（NCCN指南）里，奧希替尼更是被列為一線(xiàn)治療的首選。其先后推薦順序為奧希替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼以及達克替尼。
療效上的優(yōu)勢、競爭者的缺乏、一線(xiàn)用藥的推薦，奧希替尼在未來(lái)數年間將保持高速的增幅。根據EvaluatePharma公司的預測，奧希替尼有望在2024年躋身到腫瘤藥物TOP10榜單中，拿下近40億美元的佳績(jì)。
三、 國內EGFR抑制劑競爭情況
由于厄洛替尼和吉非替尼專(zhuān)利到期，國內一代EGFR抑制劑市場(chǎng)競爭已經(jīng)進(jìn)入了白熱化的階段。在去年4+7帶量采購中，原研公司阿斯利康正面PK掉齊魯公司，降價(jià)76%捍衛了吉非替尼的市場(chǎng)采購份額，成為了采購中唯二的外企公司。而貝達公司的埃克替尼療效上并不占優(yōu)勢，這次仿制藥競標導致的價(jià)格下跌也會(huì )波及到埃克替尼的增長(cháng)。
阿斯利康在4+7帶量采購中"處心積慮"拿下吉非替尼的市場(chǎng)采購，醉翁之意不在酒，無(wú)疑是為了手頭重磅產(chǎn)品奧希替尼。阿斯利康已經(jīng)接替輝瑞成為了國內外企的龍頭老大，2018年中國市場(chǎng)全年收入達到37.95億美元（超過(guò)250億元），增長(cháng)了28%，占總收入的比重也從2017年的13.2%進(jìn)一步提升到17.2%，而其中最為重要的則是腫瘤藥板塊。
因此吉非替尼的妥協(xié)無(wú)疑是為了更好保證阿斯利康拳頭產(chǎn)品奧希替尼的高速增長(cháng)。2018年10月，奧希替尼降價(jià)71%的幅度被納入了《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》乙類(lèi)范圍。手握吉非替尼的采購優(yōu)先權和進(jìn)入醫保目錄的奧希替尼，阿斯利康在國內EGFR抑制劑市場(chǎng)游刃有余，在未來(lái)幾年都會(huì )獲得高速的增幅。
三代EGFR抑制劑市場(chǎng)的大獲成功也吸引著(zhù)國內諸多藥企的介入，針對于T790M突變的藥物市國內EGFR抑制劑研發(fā)的主流，其中艾森公司的馬來(lái)酸艾維替尼和豪森的甲磺酸奧美替尼都已經(jīng)進(jìn)入了NDA申請階段。艾森自主研發(fā)的國內首個(gè)三代EGFR抑制劑馬來(lái)酸艾維替尼，進(jìn)展最為迅速，有望在2019年下半年上市。而豪森的甲磺酸奧美替尼頗有貝達的"埃克替尼"意味，將分子吲哚上一個(gè)甲基用環(huán)丙基替代，極大保證了藥物的療效。
至今的EGFR抑制劑奧希替尼通過(guò)一系列大規模臨床試驗已經(jīng)榮膺了NSCLC一線(xiàn)用藥，目前在國內臨床用藥也逐漸成為了首選，18年奧希替尼降價(jià)71%進(jìn)入了醫保目錄，這也給國內三代EGFR抑制劑帶來(lái)了諸多挑戰。不過(guò)，滄海橫流方顯英雄本色，下一個(gè)"埃克替尼"的傳奇又將由哪個(gè)國內藥企開(kāi)啟了，我們將拭目以待吧！
參考來(lái)源：各藥企財報、藥渡數據庫、菠蘿因子
作者簡(jiǎn)介：司鐵，中國藥科大學(xué)研究生，國內藥企BD，喜歡文字中渲染江湖的喧鬧。
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