制藥工業(yè)是一項(xiàng)長(zhǎng)周期、高風(fēng)險(xiǎn)和高競(jìng)爭(zhēng)的行業(yè)，如何提高藥物研發(fā)的質(zhì)量是現(xiàn)代制藥企業(yè)面臨的共通課題。根據(jù)阿斯利康報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示，2005-2010年間，該公司完成3期臨床試驗(yàn)的藥物僅有4％，低于當(dāng)時(shí)的行業(yè)平均值(5%)，而2期臨床的成功率則更讓人揪心，僅有15%，與平均水平22%差距明顯。在此背景下，阿斯利康將研發(fā)的文化/策略進(jìn)行提升，提出了“5R框架”，并在此理論指導(dǎo)下縮減研發(fā)項(xiàng)目，專(zhuān)注研究的深度，加強(qiáng)對(duì)項(xiàng)目的理解。2018年，阿斯利康IMED生物技術(shù)部門(mén)執(zhí)行副總裁Mene Pangalos博士發(fā)文回顧了“5R框架”實(shí)施五年后的情況：阿斯利康將完成3期臨床試驗(yàn)的藥物比例從4％提高到了19％[1]！今天，筆者通過(guò)阿斯利康成功上市的全球首個(gè)第三代EGFR抑制劑AZD-9291(TAGRISSO)來(lái)闡述“5R框架”具體的內(nèi)涵，期望對(duì)國(guó)內(nèi)研發(fā)型公司也有一定的啟發(fā)和借鑒意義。

       “5R框架”前阿斯利康與行業(yè)平均水平對(duì)比。圖片來(lái)源：ref.1

       一、正確的靶點(diǎn)

       阿斯利康認(rèn)為靶點(diǎn)不在多而在精，項(xiàng)目成功的首要條件是需要正確的靶點(diǎn)，深刻理解靶點(diǎn)的生物學(xué)功能和“成藥性”即靶標(biāo)與疾病的是否強(qiáng)關(guān)聯(lián)，如果沒(méi)有“正確”的靶點(diǎn)，再完美的化合物也不能變成藥物。再者，啟動(dòng)項(xiàng)目前應(yīng)全面對(duì)靶點(diǎn)的差異化、市場(chǎng)價(jià)值及可預(yù)測(cè)的生物標(biāo)記物等維度進(jìn)行全面評(píng)估。

       EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是上皮生長(zhǎng)因子(EGF)細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)的受體。EGFR是一種位于細(xì)胞膜表面的糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，靠與配體結(jié)合來(lái)激活。EGFR二聚后可以激活它位于細(xì)胞內(nèi)的激酶通路，包括Y992, Y1045, Y1068,Y1148和Y1173等激活位點(diǎn)。這個(gè)自磷酸化可以引導(dǎo)下游的磷酸化，包括MAPK，Akt和JNK通路, 誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。研究表明在許多實(shí)體腫瘤中存在EGFR的高表達(dá)或異常表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)。在臨床上已經(jīng)上市的第一代(吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?及第二代(阿法替尼)抑制劑都已經(jīng)顯示對(duì)多種實(shí)體瘤(如非小細(xì)胞肺癌)的治療效果，但幾乎所有患者最終都會(huì)產(chǎn)生耐藥性，其中大約 50-60% 患者的耐藥是因?yàn)?EGFR T790M突變引起，具有 EGFR T790M 突變的患者亞群是未滿足的臨床需求[2]。因此，綜上所述EGFR T790M為具有差異化的正確靶點(diǎn)。

       EGFR信號(hào)通路和T790突變。圖片來(lái)自藥渡。

       二、正確的組織

       “正確的組織”包含兩方面概念：藥代動(dòng)力學(xué)特征和藥效評(píng)價(jià)。正確理解化合物的吸收，分布，代謝，排泄”(ADME)和安全性數(shù)據(jù)以及化合物在靶組織的暴露及相應(yīng)的生物標(biāo)志物與PK屬性之間的關(guān)系對(duì)選擇臨床候選化合物至關(guān)重要。

       研究人員認(rèn)為，針對(duì)AZD-9291的PK/PD模型需要將其N(xiāo)-去甲基代謝產(chǎn)物AZ5104考慮進(jìn)來(lái)，因?yàn)檫@種代謝產(chǎn)物對(duì)T790M突變的和野生型(WT)的EGFR選擇性很低，很可能導(dǎo)致**產(chǎn)生。因此，在臨床候選化合物確定時(shí)，化合物的PK性質(zhì)不是最主要考慮的參數(shù)，而需要建立一個(gè)合適的模型來(lái)預(yù)測(cè)代謝產(chǎn)物和原型藥物的在人體中的濃度比[3]。

       AZD9291和代謝產(chǎn)物體外活性比較。圖片來(lái)源：ref.3

       三、正確的安全性

       安全是藥物的前提條件，也是“5R框架”的核心要素。整合臨床前候選化合物的體外和體內(nèi)安全性數(shù)據(jù)，有助于及早發(fā)現(xiàn)安全性信號(hào)以量化藥物對(duì)人體風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)?？梢酝ㄟ^(guò)計(jì)算機(jī)輔助、生物工程芯片和體外的實(shí)驗(yàn)(細(xì)胞、3D肝 臟和人類(lèi)干細(xì)胞生成的心肌細(xì)胞模型等)對(duì)化合物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，以理解對(duì)正常的細(xì)胞或組織產(chǎn)生安全風(fēng)險(xiǎn)的潛在可能性。

       與之前提到的代謝產(chǎn)物一樣，針對(duì)EGFR T790突變的藥物需要考慮以下幾點(diǎn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)：對(duì)WT EGFR的抑制(on-target toxicity)；對(duì)其他靶點(diǎn)主要是IGFR和IR的抑制(off-target toxicity，高血糖癥)；對(duì)hERG抑制(心臟**)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明，AZD-9291對(duì)EGFR T790突變的抑制比野生型強(qiáng)30倍；對(duì)IGFR的選擇性達(dá)到194倍；同時(shí)對(duì)hERG的IC50也是預(yù)測(cè)的人類(lèi)Cmax的150倍。綜上臨床前評(píng)價(jià)，AZD-9291應(yīng)當(dāng)具有較好的安全性。通過(guò)一期臨床數(shù)據(jù)也證實(shí)這點(diǎn)，AZD-9291沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯QT間期的延遲和高血糖癥出現(xiàn)。而反觀與AZD-9291研發(fā)齊頭并進(jìn)的另一個(gè)EGFR第三代抑制劑CO1686(Rociletinib)卻被拒絕上市，除了療效不及AZD-9291外，高血糖和心電圖QT延長(zhǎng)兩個(gè)嚴(yán)重副作用也是主要原因。

       AZD-9291對(duì)幾種激酶的選擇性評(píng)價(jià)。圖片來(lái)源：ref.4

       四、正確的患者

       生物標(biāo)志物與病人的有效選擇和招募關(guān)系密切，近年來(lái)致癌驅(qū)動(dòng)突變是臨床試驗(yàn)中被廣泛使用的選擇性生物標(biāo)記物。例如，例如，AKT1和PIK3CA突變的患者是AKT抑制劑(AZD5363和MK-2206)和PI3K抑制劑(GDC0941和BYL719)的用藥人群的篩選指標(biāo)；PD-L1表達(dá)量大于50%的患者更有可能從PD-1單抗中獲益。

       同樣的，從2014年ASCO上阿斯利康發(fā)布的AZD9291PhaseI/IIAURA的試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，AZD-9291對(duì)于T790M陽(yáng)性患者產(chǎn)生了64%ORR的良好結(jié)果，而T790M陰性患者僅有22%的ORR。與此同時(shí)，阿斯利康同步開(kāi)發(fā)了伴隨診斷(cobas?)來(lái)篩選“正確”的患者，幫助他們加速臨床研究，這才創(chuàng)造了在啟動(dòng)臨床試驗(yàn)后的不到3年就上市的記錄，分別于2015年11月13日、2016年2月2日和2017年3月22日獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)和中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)的上市批準(zhǔn)。

       五、正確的商業(yè)潛力

       阿斯利康認(rèn)為，許多公司(包括5R實(shí)施之前的他們)開(kāi)展的項(xiàng)目都過(guò)分地被所謂的商業(yè)價(jià)值所驅(qū)使，而不是基于科學(xué)信心，結(jié)果不出意外的導(dǎo)致中晚期臨床試驗(yàn)上的失敗。在研發(fā)項(xiàng)目的臨床早期，阿斯利康的科學(xué)委員會(huì)花很少時(shí)間去預(yù)測(cè)銷(xiāo)售峰值，而是更聚焦于如何產(chǎn)生更好的安全性和有效性的數(shù)據(jù)以推出一個(gè)具有差異化的藥物。只有當(dāng)一個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入3期臨床時(shí)，才需要進(jìn)行完整的商業(yè)評(píng)估，分析患者群體的大小，未滿足的醫(yī)療需求，競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境和可能的商業(yè)銷(xiāo)售預(yù)測(cè)等。

       作為全球首個(gè)EGFR T790突變抑制劑，AZD-9291在2018年全球銷(xiāo)售額達(dá)到18.6億美元，躋身重磅炸 彈俱樂(lè)部，這足以說(shuō)明“5R框架”對(duì)阿斯利康帶來(lái)的顯著收益。我們有理由相信，隨著在美國(guó)、歐洲、中國(guó)這些主要市場(chǎng)開(kāi)始打開(kāi)局面和作為二線治療在其他適應(yīng)癥的深入滲透，AZD-9291將釋放更大的商業(yè)價(jià)值。

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