鹵代核苷和鹵代核苷酸類分子在藥物上有著非常廣泛的應用，例如丙型肝炎病毒（HCV）治療藥物索非布韋（sofosbuvir）和癌癥治療藥物吉西他濱（gemcitabine）。（圖一）其中，索非布韋（sofosbuvir）與ribavirin或ledipasvir的聯(lián)合療法為全球近1.5億慢性HCV患者提供了方便、安全的治療選擇。因此，該類藥物的開發(fā)意義非常大。
圖一 sofosbuvir和gemcitabine結構式
鹵代核苷酸化合物ABBV-168是AbbVie開發(fā)的新型抗HCV藥物分子，其在體內(nèi)可以轉化成藥理活性分子磷酸酯4。目前的開發(fā)數(shù)據(jù)顯示了ABBV-168巨大的成藥潛力，因此AbbVie將其作為臨床候選藥物分子正在進行積極開發(fā)，其中工藝開發(fā)就是重要的工作之一。
圖二 ABBV-168及三磷酸衍生物4結構式
如圖三所示，ABBV-168的合成難點主要有兩個：其一是不對稱鹵代反應；其次是選擇性糖基化反應。因此，AbbVie對于ABBV-168的工藝開發(fā)也主要集中于這兩步反應的優(yōu)化。
圖三 2'-溴尿苷核苷合成策略
圖四是ABBV-168核苷14的初始合成工藝。在該工藝中，研究人員使用D-(+)-核糖酸-GAMMA-內(nèi)酯9為原料，首先使用TIPS保護醇羥基，以及在堿LHMDS作用下于NFSI發(fā)生F代反應得到中間體10；而后在堿LHMDS作用下與NBS發(fā)生Br代反應得到中間體11；中間體11在DIBAL-H作用下發(fā)生還原反應，并用BzCl對新生成的羥基進行保護得到中間體12；不足的是，在之后的糖基化反應中，研究人員使用Vorbruggen開發(fā)的條件，得到的dr值只有9：1，且其中的9份是不需要的異構體，這一步也成為了該工藝的不足之處；最后，化合物13脫去Bz及TIPS保護基即得到關鍵化合物14。
圖四 ABBV-168核苷14的初始合成工藝
上述初始合成工藝由于糖基化反應得到的大多是非目標手性的產(chǎn)物，其總產(chǎn)率不到1%，因而僅能滿足初期簡單活性測試。為了進一步的研究及滿足未來市場需求，AbbVie又開發(fā)了ABBV-168的二代工藝。
在ABBV-168的二代工藝中，研究人員首先進行的是糖基供體16的合成。如圖五所示，研究人員讓化合物10在1,2-二溴四氯乙烷作為Br代試劑的條件下得到化合物11（dr值為9：1）；DIBALH還原化合物11中的羰基得到化合物15；然后使用PMBz保護新生成的羥基，TBAF脫去TIPS保護后又用PMBz進行保護即可得到關鍵中間體16，總產(chǎn)率達88%。
圖五 糖基供體16的二代合成工藝
得到關鍵中間體16后，通過糖基化反應得到化合物17，然后再氨作用下脫去保護基即得到化合物14，AbbVie的研究人員還成功拿到了化合物14的單晶。
圖六 ABBV-168核苷14的二代合成工藝
上述二代工藝雖然較原有工藝在產(chǎn)率等方面有很大優(yōu)化，但在大規(guī)模生產(chǎn)上仍然存在諸多問題，主要有：多步驟需要色譜柱分離；兩步需要使用低溫試驗；使用了大質量TIPS保護基等。因此，研究人員又進一步進行了ABBV-168三代工藝開發(fā)。
圖七 糖基供體16的三代合成工藝
與之前不同，在三代工藝中，研究人員使用了醛基化合物19為初始原料，通過Reformatsky反應得到二鹵代化合物21；將化合物21轉化成醇22后，使用PMBz對醇羥基進行保護，并還原酯羰基得到化合物23；而后用PMBz保護新生成的醇羥基即得到化合物16。
圖八 糖基化反應條件優(yōu)化
成功得到化合物16后，研究人員對糖基化關鍵步驟進行了優(yōu)化，但遺憾的是，優(yōu)化的收率也僅為50%（圖八），雖然有所改進，但仍有巨大改進空間，AbbVie的研究人員表示還會進行進一步開發(fā)。
圖九 ABBV-168的合成
如圖九所示，上述三代工藝得到的關鍵中間體14與磷酸酯化合物18進行縮合即成功得到目標分子ABBV-168。
圖十 ABBV-168三代合成工藝匯總
以上對ABBV-168的三代合成工藝進行了總結，總的來說，第三代工藝無需進行色譜柱分離、各步驟立體選擇性高、總產(chǎn)率高，這些方面的改進使得其更加適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。不足之處是糖基化反應的產(chǎn)率仍然不高，還需要進一步優(yōu)化。AbbVie方面指出，三代工藝已經(jīng)具備ABBV-168公斤級生產(chǎn)潛力，當然，AbbVie并未滿足于此，未來還會對工藝進行進一步地優(yōu)化改進。
參考文獻：
1. Synthesis of ABBV-168, a 2′-Bromouridine for the Treatment of Hepatitis C，J. Org. Chem.，2019；
2. Anti-Viral Compounds. Patent US 2017/0057981, 2017；
3. The ProTide Prodrug Technology: From the Concept to the Clinic. J. Med. Chem. 2018.
作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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