Vitamin D類(lèi)衍生物藥物開(kāi)發(fā)：還有很多寶藏值得挖掘

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作者：覓苓來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2019-04-17

隨著(zhù)現代藥物合成等藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)的提高，Vitamin D已經(jīng)擁有3000種以上活性合成衍生物，且有許多已經(jīng)成功上市。下面讓我們一起來(lái)看一下具體情況。

Vitamin D（維生素D）是一類(lèi)固醇類(lèi)衍生物，長(cháng)期以來(lái)被用于佝僂病的預防和治療，因此也常被稱(chēng)作抗佝僂病維生素。天然維生素D有5種化合物，其中藥用最多的為Vitamin D2和Vitamin D3。當然，隨著(zhù)現代藥物合成等藥物開(kāi)發(fā)技術(shù)的提高，Vitamin D已經(jīng)擁有3000種以上活性合成衍生物，且有許多已經(jīng)成功上市。下面讓我們一起來(lái)看一下具體情況。

從開(kāi)發(fā)的歷程來(lái)看，維生素D的發(fā)現得益于人們與佝僂癥的抗爭。早在19世紀初期，人類(lèi)就開(kāi)始使用魚(yú)肝油來(lái)治療佝僂病。但直到20世紀初，佝僂病才被意識到是一種營(yíng)養缺乏癥，但最初被認為是Vitamin A缺乏導致。1930年，德國格廷根（Gottingen）大學(xué)的A.Windaus教授首次確定了Vitamin D的分子結構。之后，由紫外線(xiàn)照射麥角固醇而得到Vitamin D2的機制，以及Vitamin D3的結構也相繼被發(fā)現和證明。由此，人類(lèi)對Vitamin D的相關(guān)應用越來(lái)越多。

Vitamin D重要上市衍生物

圖一 Vitamin D重要上市衍生物

圖一展示了多個(gè)Vitamin D的重要上市衍生物，為了方面讀者快速了解這些上市分子的主要信息，筆者通過(guò)下面表格為大家梳理了這些藥物分子的重要方面。

表二 14個(gè)重要Vitamin D衍生物相關(guān)信息

藥物名稱(chēng)	適應癥	主要品牌及生產(chǎn)公司
Calciferol（鈣化醇，Vitamin D3）	佝僂病等維生素D缺乏疾病的預防	Vigantol（拜耳） Delsterol（杜邦） Duphafral-D3（多家制藥公司） Lutavit D3（BASF） Vi-D3 Videkhol Vigosan（多家制藥公司）
Ergocalciferol（麥角鈣化醇，Vitamin D2）	佝僂病等維生素D缺乏疾病的預防	Drisdol（Validus Pharmaceuticals）
Calcidiol	慢性低鈣血癥腎性骨營(yíng)養不良佝僂病	Calderol（Upjohn） Hidroferol（Faes Farma） Dedrogyl（Roussel） Hidroferol（Faes Farma）
Calcitriol	腎性骨營(yíng)養不良骨質(zhì)疏松癥牛皮癬	Rocatrol（羅氏） Calcijex（Abbott） Rocatrol（羅氏） Silkis（Galderma）
Calcipotriol	牛皮癬	Davionex（利奧制藥） Dovonex（Warner Chilcott）
Doxercalciferol	繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)	Hectorol（Genzyme） Redispar（Reddy's Laboratories）
Alfacalcidol	腎性骨營(yíng)養不良繼發(fā)甲狀旁腺機能亢進(jìn) 骨質(zhì)疏松癥佝僂病	Alfarol（日本中外制藥株式會(huì )社） Alpha D3（Teva Pharmaceuticals）
Tacalcitol	牛皮癬	Bonalfa（Teijin） Curatoderm（Merck KGaA）
Paricalcitol	繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)	Zemplar（雅培實(shí)驗室）
Oxacalcitriol	繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn) 牛皮癬	Oxarol（日本中外制藥株式會(huì )社）
Falecalcitriol	繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)	Hornel（Taisho Pharmaceuticals and Sumitomo Pharmaceuticals） Fulstan（Kissei Pharmaceuticals）
Eldecalcitol	骨質(zhì)疏松癥	Edirol（日本中外制藥株式會(huì )社）
Inecalcitol	前列腺癌白血病牛皮癬	Hybrigenics開(kāi)發(fā)，尚未上市
Seocalcitol	前列腺癌肝癌	利奧制藥開(kāi)發(fā)，尚未上市

從上表可以看出，Vitamin D類(lèi)衍生物發(fā)展至今，上市藥物已不再局限于佝僂病領(lǐng)域，治療的疾病還包括腎性骨營(yíng)養不良、骨質(zhì)疏松癥、牛皮癬、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等。這些藥物的開(kāi)發(fā)公司也包括拜爾、羅氏、強生等眾多醫藥巨頭。由此可見(jiàn)Vitamin D衍生物在藥物開(kāi)發(fā)中的重要性。

值得一提的是，Vitamin D類(lèi)衍生物近來(lái)還開(kāi)始了在癌癥治療領(lǐng)域的應用。包括Hybrigenics旗下的Inecalcitol和利奧制藥旗下的Seocalcitol均以進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。

其中，Inecalcitol最初是由Katholieke Universiteit Leuven和Universiteit Gent的科學(xué)家團隊開(kāi)發(fā)，后被Merck KGaA附屬公司Theramex開(kāi)發(fā)用于牛皮癬的治療；2006年，Hybrigenics獲得了該藥物分子的全球權利。Inecalcitol做為一個(gè)Vitamin D合成類(lèi)似物，目前臨床適應癥包括：激素難治性前列腺癌；聯(lián)合泰索帝（taxotere）治療急性髓性白血病；中、重度銀屑病和慢性淋巴細胞白血病。該藥物還在2014年和2015年分別獲得了歐盟、FDA的孤兒藥認證。另一個(gè)Vitamin D衍生物類(lèi)抗癌分子Seocalcitol也已經(jīng)作為前列腺癌、肝癌治療藥物進(jìn)入了臨床I期研究。

當然，對于Vitamin D衍生物類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)并不會(huì )就此結束，Vitamin D衍生物中定還會(huì )有諸多寶藏未被我們發(fā)掘，還能服務(wù)于更多的疾病領(lǐng)域，而這些寶藏的發(fā)現需要我們這些藥物開(kāi)發(fā)人員不懈努力。

參考文獻：

1. Vitamin D and Its Synthetic Analogs，J. Med. Chem.，2019.

2. 各藥物企業(yè)網(wǎng)站

作者簡(jiǎn)介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專(zhuān)業(yè)，長(cháng)期從事新藥研發(fā)，長(cháng)期關(guān)注剖析國內外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(cháng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。

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