近日，國家藥典委員會(huì )對原發(fā)性高血壓治療藥物纈沙坦的國家標準進(jìn)行了修訂，讓人不禁感慨備受關(guān)注的纈沙坦事件終于塵埃落定。但這一事件的發(fā)展雖然取得了大家期望的結果，從這一事件所引發(fā)的藥物雜質(zhì)問(wèn)題卻值得每一個(gè)制藥人員深思，不然或許落得"一著(zhù)不慎滿(mǎn)盤(pán)皆輸"！
圖一 截取自藥典委員會(huì )網(wǎng)站文件
一． 纈沙坦雜質(zhì)事件回顧
7月6日，華海藥業(yè)向CFDA報告該公司用于出口的纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質(zhì)的情況，按照有關(guān)規定和要求，主動(dòng)向社會(huì )披露了相關(guān)信息，并立即暫停了所有纈沙坦原料藥國內外市場(chǎng)放行和發(fā)貨，采取主動(dòng)召回。7月23日，華海藥業(yè)即已完成國內所有纈沙坦原料藥的召回工作。7月29日，CFDA新聞發(fā)言人對華海藥業(yè)纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質(zhì)有關(guān)情況做出了介紹，引起了廣泛的關(guān)注。
8月3日、5日，潤都制藥和天宇藥業(yè)又相繼爆出旗下纈沙坦原料藥含N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質(zhì)，纈沙坦雜質(zhì)事件繼續發(fā)酵。
8月17日，國家藥典委員會(huì )正式對纈沙坦的國家標準進(jìn)行了修訂，根據公告（圖一），"必須對生產(chǎn)工藝進(jìn)行評估以確定形成N-亞硝基二甲胺的可能性。必要時(shí)，需對生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗證以說(shuō)明在成品中 N-亞硝基二甲胺的含量符合規定。"此次纈沙坦國家標準的修改與此次纈沙坦雜質(zhì)事件不無(wú)關(guān)系。
二． 纈沙坦雜質(zhì)產(chǎn)生及原料藥生產(chǎn)中常見(jiàn)雜質(zhì)分類(lèi)
此次纈沙坦雜質(zhì)事件源于華海藥業(yè)對工藝的改變。華海藥業(yè)開(kāi)發(fā)的纈沙坦新工藝中，合成路線(xiàn)中用到了溶劑DMF，而溶劑DMF可與氧化劑亞硝酸鈉作用產(chǎn)生雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺(NDMA)。NDMA目前已確定為動(dòng)物致癌物，靶器官主要為肝和腎。據悉，美國政府工業(yè)衛生學(xué)家協(xié)會(huì )也已將NDMA列為人類(lèi)可疑化學(xué)致癌物。
根據《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則》，藥品中的雜質(zhì)按其理化性質(zhì)可分三類(lèi)：有機雜質(zhì)、無(wú)機雜質(zhì)及殘留溶劑。而按照其來(lái)源，雜質(zhì)可以分為工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應物及試劑中混入的雜質(zhì)。按照其**分類(lèi)，雜質(zhì)又可分為**雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。從以上看，纈沙坦雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺(NDMA)屬于：有機雜質(zhì)-工藝雜質(zhì)-**雜質(zhì)。由于這類(lèi)雜質(zhì)的危害性一般較大，這類(lèi)雜質(zhì)往往是藥物制備中需要重點(diǎn)關(guān)注的類(lèi)別。
三． 藥物雜質(zhì)研究的重要性及雜質(zhì)研究中需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題
只要是影響藥物純度的物質(zhì)都稱(chēng)為雜質(zhì)。雜質(zhì)研究在藥物研發(fā)及制備中至關(guān)重要，比如，青霉素過(guò)敏的主要原因之一就是其產(chǎn)品中存在多聚物等高分子雜質(zhì)。因此，《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則》要求：藥物研發(fā)者應將藥品在合成、純化、制劑制備與貯存過(guò)程中實(shí)際或可能產(chǎn)生的雜質(zhì)盡量全面地加以總結。
在各類(lèi)雜質(zhì)研究中，需要重點(diǎn)關(guān)注的有以下幾個(gè)問(wèn)題：1.雜質(zhì)檢測方法的選擇和驗證。2.研究過(guò)程中各種生產(chǎn)規模的樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行完整的記錄，這些數據是制訂雜質(zhì)限度的一個(gè)重要依據。3.在確定雜質(zhì)的限度時(shí)，要對雜質(zhì)的安全性、生產(chǎn)可行性與產(chǎn)品穩定性進(jìn)行綜合分析評估，這一點(diǎn)至關(guān)重要。
小結：
藥物雜質(zhì)研究是藥物研發(fā)及制備中重要的方面。對患者來(lái)說(shuō)，藥物雜質(zhì)與患者的用藥安全直接相關(guān)；對藥企來(lái)說(shuō)，不注重雜質(zhì)分析，一旦"東窗事發(fā)"往往會(huì )給藥企帶來(lái)巨大的損失，比如此次纈沙坦因雜質(zhì)問(wèn)題召回就給華海藥業(yè)等藥企帶來(lái)了巨大的損失。因此，作為制藥人，必須對藥物雜質(zhì)問(wèn)題進(jìn)行深思，杜絕纈沙坦雜質(zhì)類(lèi)似事件的發(fā)生。
參考：http://www.chp.org.cn/view/ff80808164eede7e016545903eea6d2f?a=BZHXYP
作者簡(jiǎn)介：木子，藥學(xué)碩士，生物制藥專(zhuān)業(yè)，長(cháng)期從事新藥研發(fā)，長(cháng)期關(guān)注剖析國內外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(cháng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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