在美國，非專(zhuān)利藥占處方藥的90%，但支出只占處方藥總支出的23%。據估計，從2007年到2015年，由于使用非專(zhuān)利藥品而帶來(lái)的累計節省高達1.67萬(wàn)億美元。然而，這些非專(zhuān)利即仿制藥的存在是基于復雜的"生態(tài)系統"網(wǎng)絡(luò )，包括科技、監管和經(jīng)濟因素多方面及諸因素間的動(dòng)態(tài)相互作用。非專(zhuān)利藥對患者或者消費者具有的經(jīng)濟上的優(yōu)勢是由于專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域科學(xué)家、非專(zhuān)利產(chǎn)品開(kāi)發(fā)人員、監管機構、醫療保健提供者和支付方之間的大量互動(dòng)形成的。由于仿制藥使用的廣泛性，這一生態(tài)系統負責的仿制藥物替代決定的準確性和有效性必須得到堅實(shí)的科學(xué)基礎的支持。就這一問(wèn)題，多篇文章探討了仿制藥物開(kāi)發(fā)、監管和使用的復雜性，并確定了臨床藥理學(xué)的關(guān)鍵影響點(diǎn)。

       藥品價(jià)格競爭和專(zhuān)利期限恢復法案(公法第98-417號)，非官方稱(chēng)之為"哈奇-韋克斯曼修正案"，規定生產(chǎn)商可以通過(guò)提交簡(jiǎn)略的新藥申請（NADAs），在美國獲得仿制藥生產(chǎn)銷(xiāo)售批準。與專(zhuān)利品牌產(chǎn)品(也稱(chēng)為參考藥品)相比，一種仿制藥必須含有相同的活性藥物成分、強度、劑型、給藥途徑和標簽，并具有生物等效性(BE)，符合美國食品和藥物管理局(FDA)對藥品質(zhì)量的高標準，以及其他要求。

       過(guò)去的15年間，仿制藥物生態(tài)系統有兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)逐漸顯現。第一點(diǎn)是仿制藥物替代治療的廣泛性，主要是出于經(jīng)濟因素和降低醫療成本考慮。第二點(diǎn)是FDA的非專(zhuān)利藥品審查流程，正轉變?yōu)橐粋€(gè)由使用者費用支持的監管項目。2003年，仿制藥占開(kāi)出的處方藥的54%，FDA的仿制藥品辦公室有200名審查人員。今天，開(kāi)出的處方中90%至少包含一種非專(zhuān)利藥物。現在有超過(guò)1800名工作人員且為專(zhuān)職人員參與FDA對仿制藥的監管和科學(xué)審查。

       在2012年非專(zhuān)利藥品使用費修正案(GDUFA I)通過(guò)并生效之前，FDA的非專(zhuān)利藥品審查是一個(gè)資源不足的項目，并隨著(zhù)整個(gè)醫療系統中非專(zhuān)利仿制藥使用的的增加而面臨審查缺失或取締的危險。非專(zhuān)利藥物開(kāi)發(fā)的增加和隨后因簡(jiǎn)略藥物申請途徑而激增的上市仿制藥物，使得該項目顯得尤為緊張不足。GDUFA I提供了可預測的10個(gè)月審查時(shí)間和監管科學(xué)支持，并為FDA提供了資源，以成功實(shí)施審查改進(jìn)和其他監管改進(jìn)措施。除了簡(jiǎn)化和合并NADAs的審查目標，GDUFA II(從2017年10月1日開(kāi)始實(shí)施)還增加了關(guān)于優(yōu)先提交的更快的審查項目、發(fā)布特定產(chǎn)品指南的指標、復雜的非專(zhuān)利藥物產(chǎn)品的會(huì )前會(huì )議等。新的GDUFA II旨在減少批準周期，加快獲得非專(zhuān)利藥品的機會(huì )，并鼓勵競爭。

       向使用非專(zhuān)利藥品的轉變改變了消費者和支付方對藥品成本的期望，并導致對促進(jìn)非專(zhuān)利仿制藥品供應的公共政策的廣泛興趣。例如，在2017年，FDA專(zhuān)員宣布了一項藥品競爭行動(dòng)計劃，用于減少非專(zhuān)利藥品的競爭障礙。該計劃將重點(diǎn)放在科學(xué)領(lǐng)域和監管領(lǐng)域，FDA可以促使更多的非專(zhuān)利競爭。它包括來(lái)自FDA對審查過(guò)程效率和可預測性的保證，對復雜仿制藥在科學(xué)上的重度關(guān)注，以及采取諸多監管舉措來(lái)減少"游戲"。游戲是使用某種監管手段，可能將仿制藥的批準推遲到修正案所規定的時(shí)間范圍之外。

       游戲是可能出現的情況，因為仿制藥是一個(gè)產(chǎn)品生命周期的結果，從最初的新藥開(kāi)發(fā)到新藥的批準，然后是品牌產(chǎn)品的實(shí)際使用，該產(chǎn)品繼續進(jìn)入多個(gè)被批準為仿制藥的制造商的產(chǎn)品的可用性階段。這一生命周期平衡了創(chuàng )新激勵和從多源化競爭市場(chǎng)獲得長(cháng)期供應的途徑。由于這種關(guān)聯(lián)，與專(zhuān)利品牌產(chǎn)品相關(guān)的規范、科學(xué)和臨床(公共衛生)發(fā)展可能對仿制產(chǎn)品在藥物生命周期后期出現的時(shí)間和可用性產(chǎn)生重大影響。對于臨床藥理學(xué)界來(lái)說(shuō)，了解這一生命周期并了解在此生命周期內對藥物臨床藥理學(xué)的科學(xué)研究如何對非專(zhuān)利藥物體系產(chǎn)生重要影響是非常重要的。

       Gupta等人研究報道了仿制藥物市場(chǎng)的監管和商業(yè)復雜性是如何導致價(jià)格上漲和仿制藥之間競爭缺乏的。這些商業(yè)因素對和臨床藥理學(xué)相關(guān)的公共衛生有一定影響。作者認為治療替代(轉換使用相同適應癥的另一種藥物)是對藥物價(jià)格上漲的一種可能反應。

       Greene提供了等效性判定對公共衛生影響的歷史背景。他解釋說(shuō)，自1960年代以來(lái)，科學(xué)家和利益相關(guān)者一直在爭論藥物生物等效性（BE），而這些爭論是藥物動(dòng)力學(xué)最初發(fā)展的關(guān)鍵驅動(dòng)力。相關(guān)專(zhuān)業(yè)期刊不斷繼續著(zhù)這一積極的科學(xué)討論，探討新的生物等效性研發(fā)方法以協(xié)助藥品開(kāi)發(fā)和監管決策制定。針對BE的臨床終點(diǎn)的點(diǎn)對位研究表明了BE研究設計對藥物開(kāi)發(fā)決策的影響。涉及BE計算時(shí)，對貝葉斯方法的爭論說(shuō)明，有關(guān)BE的問(wèn)題迫切需要藥物產(chǎn)品比較統計方法進(jìn)行改進(jìn)。

       臨床藥理學(xué)應用于仿制藥的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內建立與仿制藥替代相關(guān)的變異性的理解。臨床藥師明白，如果在兩次不同的場(chǎng)合給病人同樣的(相同的)藥品，可能會(huì )觀(guān)察到不同的結果(即個(gè)體自身變異性)。Yu和maliepaard解釋了變異性如何影響患者對仿制藥物的理解。Zou等人確認了輔料的差異在改變非專(zhuān)利藥物產(chǎn)品的生物利用度和藥理學(xué)方面所起的重要作用。Benet等人指出，品牌藥品批次之間的臨床藥理學(xué)可能存在顯著(zhù)差異(這些差異是可接受的)，這對如何評估BE提出了挑戰。Gagne等人指出，經(jīng)授權進(jìn)行的仿制藥生產(chǎn)是一種自然實(shí)驗，允許科學(xué)家評估因藥品外觀(guān)不同而引起的變異。方法是告訴患者們，當他們拿到一種除包裝外與專(zhuān)利藥品相同的藥品時(shí)，他們正在接受仿制藥治療。"授權仿制藥"這一術(shù)語(yǔ)最常用來(lái)指在其標簽上沒(méi)有商標名稱(chēng)的情況下銷(xiāo)售的經(jīng)批準的品牌藥品。除了標簽上沒(méi)有商標外，它是與品牌專(zhuān)利藥完全相同的藥品。

       在藥品生命周期中獲得的知識可以被用于藥品臨床藥理學(xué)的定量描述。這樣就可以使用建模和模擬的方法，將我們目前對藥物暴露機制和患者及健康受試者的變異性來(lái)源的理解結合起來(lái)，為我們指出最準確、最敏感和最有效的BE研究設計指標。Zhao等人報道了如何在仿制藥物領(lǐng)域中使用建模和模擬工具。基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)和定量的臨床藥理學(xué)模型利用現有的專(zhuān)利藥物產(chǎn)品數據，為有關(guān)非專(zhuān)利藥物開(kāi)發(fā)和審查決策提供依據。美國食品和藥物管理局廣泛使用這些工具來(lái)建立證明藥物產(chǎn)品生物等效于參考列表藥物的建議并做出監管審查決定。仿制藥商可以利用它們來(lái)作出產(chǎn)品開(kāi)發(fā)決策。Mitra給出了生理藥物動(dòng)力學(xué)在非專(zhuān)利藥物開(kāi)發(fā)中的應用前景。Ducharme等人聚焦于通過(guò)一種藥物的總體藥代動(dòng)力學(xué)(通過(guò)一個(gè)模型)如何能夠開(kāi)發(fā)出一種基于模型的BE研究，該研究比更大、更昂貴的臨床終點(diǎn)研究更有效，并且可以重新評估已知的變異性來(lái)源。Diliberti等人描述了如何利用新的臨床研究設計和統計分析來(lái)進(jìn)行臨床終點(diǎn)比較，該方法在仿制藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中效率更高。

       在患病人群中評價(jià)非專(zhuān)利藥物的同質(zhì)性、生物等效性和可替代性具有深刻的科學(xué)復雜性。這一科學(xué)復雜性與社會(huì )監管調控和經(jīng)濟環(huán)境相互作用。例如，每年FDA的非專(zhuān)利藥品審批收到約1000份新提交的申請和答復超過(guò)3000份受控信函(應用程序提交之前的書(shū)面藥品開(kāi)發(fā)問(wèn)題)，并且有超過(guò)1600份產(chǎn)品專(zhuān)用指南可用于協(xié)助特定專(zhuān)利藥物的仿制藥開(kāi)發(fā)。這些事件對專(zhuān)利藥物和非專(zhuān)利藥物開(kāi)發(fā)人員都有科學(xué)、監管和經(jīng)濟層面的影響，并決定患者何時(shí)可以獲得仿制藥。從事這一領(lǐng)域工作的臨床藥理學(xué)家對公共健康具有深遠長(cháng)久的影響力。因為他們可以確保通過(guò)最有效、最敏感和最準確的BE研究及時(shí)獲得非專(zhuān)利藥品，并為有關(guān)非專(zhuān)利藥物替代的正確決定提供科學(xué)基礎。對于臨床藥師來(lái)說(shuō)，有無(wú)數機會(huì )來(lái)擴大這些同一性、等價(jià)性和可替代性的研究工具的應用，并不斷進(jìn)行改進(jìn)。這些研究方法的積累不僅在仿制藥物領(lǐng)域，在藥物和生物產(chǎn)品開(kāi)發(fā)等其他方面都將會(huì )起到積極效用。

       參考文獻：Robert Lionberger and Kathleen Uhl.Generic Drugs:Expanding Possibilities for Clinical Pharmacology.Clin Pharmacol Ther. 2019 Feb;105(2):278-281.

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