一、藥物臨床試驗中臨床藥理學(xué)研究的基本任務(wù)

       藥物臨床試驗中臨床藥理學(xué)研究的基本任務(wù)是，要應用符合法律和倫理要求的當前科技手段，提供臨床藥理學(xué)和生物藥劑學(xué)數據，支持藥物在新藥臨床試驗申請（IND）和新藥上市申請（NDA）過(guò)程中安全性和有效性的評估。研究?jì)热莅ㄋ幬飳θ梭w的效應（藥效學(xué)和不良反應）、人體對藥物的處置（藥動(dòng)學(xué)）、劑量-暴露量-效應關(guān)系、藥物相互作用、特殊人群的臨床藥理學(xué)、藥物基因組學(xué)、定量藥理學(xué)與統計分析等。在不同臨床試驗階段，臨床藥理學(xué)的研究任務(wù)和內容又各不相同。為便于敘述，本文將臨床試驗分為早期臨床試驗階段（I~IIa）和后期臨床試驗階段(IIb~IV)。

       二、早期藥物臨床試驗中臨床藥理學(xué)研究

       早期（I~IIa）臨床試驗，幾乎全部是臨床藥理學(xué)相關(guān)研究工作。早期臨床試驗，承接藥物非臨床研究（主要指毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗、藥效動(dòng)力學(xué)試驗）的結果，轉化到人體中開(kāi)展耐受性試驗、藥代動(dòng)力學(xué)試驗和藥效動(dòng)力學(xué)試驗。其主要目的在于：1）對非臨床研究的動(dòng)物試驗結果進(jìn)行概念驗證（Proof of Concept），并分析人和動(dòng)物的種屬差異；2）初步評估藥物在人體上的安全性和有效性，做出是否繼續研發(fā)的決策；3）若繼續研發(fā)，為后期臨床試驗優(yōu)化出能夠平衡獲益和風(fēng)險的劑量和給藥方案。

       2.1首次人體試驗劑量的選擇

       首次人體試驗是創(chuàng )新藥物研發(fā)過(guò)程中的重要里程碑之一。在物種差異尚未完全明確的情況下，本試驗是安全性風(fēng)險的一個(gè)臨床試驗。因而在試驗設計和具體實(shí)施上要格外慎重。推薦起始劑量的具體算法可參考國內外相關(guān)的指導原則[2-4]。劑量是根據動(dòng)物**試驗的結果或同類(lèi)產(chǎn)品應用的劑量來(lái)確定，應起碼相當于或略高于擬臨床常用劑量的高限。

       2.2耐受性試驗

       耐受性試驗通常為非治療目的的，其可能在健康志愿者或者某類(lèi)患者中進(jìn)行。從倫理學(xué)和科學(xué)性方面考慮，具有潛在**藥物（如細胞**藥物）的耐受性試驗，通常選擇患者作為研究對象。進(jìn)行耐受性試驗時(shí)，結合開(kāi)展藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行，可以獲得更多的安全性方面的暴露量-效應關(guān)系信息。試驗結果應包括受試者一般狀況分析，如用藥前后的癥狀、體征、實(shí)驗室檢查，要說(shuō)明各劑量組各項觀(guān)察指標結果、**反應結果及原因分析，最后得出結論：如耐受劑量、**反應。

       目前我國新藥研發(fā)過(guò)程中對心臟安全性評估的關(guān)注不足，開(kāi)展的全面 QT/QTc(TQT)試驗較少，研究技術(shù)和數據質(zhì)量與國外存在差距。建議在非臨床或臨床試驗階段，根據獲得的QT/QTc延長(cháng)結果，進(jìn)行獲益風(fēng)險評估，決策是否進(jìn)行TQT試驗[5]。

       2.3臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究

       臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的一般要求參見(jiàn)相關(guān)指導原則[6]。早期臨床試驗，通常在健康受試者中進(jìn)行下列研究：1)單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究；2)多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究；3）如口服制劑需進(jìn)行進(jìn)食影響研究；4）人體藥物代謝物確證、生物轉化、物質(zhì)平衡、代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)及生物活性等研究；5）對于僅在人體中出現的代謝產(chǎn)物，或人體中代謝產(chǎn)物水平遠高于已知或已進(jìn)行評價(jià)的實(shí)驗動(dòng)物種屬中的水平時(shí)，應考慮進(jìn)行非臨床安全性評價(jià)[7]；6）完善與藥代相關(guān)體外研究[8, 9]，如：血漿蛋白結合率，藥物代謝酶和轉運體的表型、抑制和誘導等；7）完善遺傳多態(tài)性與藥物基因組學(xué)相關(guān)體外研究[10]。

       目前我國的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究申報資料，多數僅完成單次給藥、多次給藥和食物影響的研究。而第4）~7）項下的研究未進(jìn)行或者不完善。希望能引起申請人和研究機構的重視，在今后研究中予以加強。申請人應加大研究投入，研究機構應提升研究水平，審評部門(mén)逐步提高相關(guān)要求。

       2.4臨床藥效動(dòng)力學(xué)研究

       藥效動(dòng)力學(xué)可以是獨立的試驗，但更多采用藥代動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)（PK-PD）結合模型進(jìn)行研究，通常在Ib、IIa階段選擇在目標適應癥患者中進(jìn)行。因目標適應癥患者的疾病狀態(tài)可能對藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生重要影響，通常同時(shí)進(jìn)行目標適應癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)研究。研究項目包括單次給藥和／或多次給藥的PK-PD研究，也可采用群體藥代動(dòng)力學(xué)研究方法[11]。

       進(jìn)行藥效動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，需重點(diǎn)考慮所選擇的效應終點(diǎn)（即臨床終點(diǎn)、或替代終點(diǎn)、生物標記物）的基礎及測定方法。選擇效應終點(diǎn)時(shí)，通常考慮以下因素：1）與疾病的發(fā)病機制和進(jìn)程的相關(guān)性；2）與藥物作用機制的相關(guān)性；3）檢測方法的可行性。效應終點(diǎn)可以選擇一個(gè)或多個(gè)，但多個(gè)效應終點(diǎn)可以提供更大的信息量。既可以選擇有效性終點(diǎn)，也可以選擇安全性終點(diǎn)。

       2.5劑量-暴露量-效應關(guān)系[12,13]

       劑量-暴露量-效應關(guān)系是確定藥物安全性和有效性的關(guān)鍵，是探索確定劑量、劑型、給藥途徑、給藥方案的依據。早期臨床試驗階段，統籌研究和考慮安全性方面和有效性方面的暴露量-效應關(guān)系，才能為后續的臨床試驗推薦出合理的劑量范圍和給藥方案。因此，暴露量-效應關(guān)系研究是早期臨床藥理研究的核心。

       劑量（含給藥途徑）與暴露量（血藥濃度等藥動(dòng)學(xué)參數）間的關(guān)系（線(xiàn)性或非線(xiàn)性、長(cháng)期給藥時(shí)藥動(dòng)學(xué)參數隨時(shí)間的變化等）研究技術(shù)已經(jīng)比較成熟。藥理效應（藥效學(xué)參數）的大小和效應部位的藥物濃度直接相關(guān)，而暴露量（藥動(dòng)學(xué)參數）通常采用血藥濃度，所以暴露量-效應的關(guān)系比較復雜。與血藥濃度相比，臨床測量的藥理效應的發(fā)生時(shí)間通常是滯后的或者持續的，使得暴露量-效應存在偏移量。根據研究的目的和所做的測量，暴露量-效應的關(guān)系可以在穩態(tài)、不考慮隨著(zhù)時(shí)間延長(cháng)暴露量-效應的波動(dòng)的影響下獲得，也可以探究在給藥間期或者單次給藥后不同時(shí)間的血藥濃度和效應。近年來(lái)以PK-PD建模與模擬為代表的定量藥理學(xué)發(fā)展很快，出現了一些較為成熟的商業(yè)化建模軟件，在暴露量-效應關(guān)系研究和劑量探索中得到廣泛應用 [14-16]。

       2.6 分析部分

       本部分具體內容參見(jiàn)相關(guān)指導原則[17]。分析方法建立時(shí)，應該考慮如下問(wèn)題：1）需要采集什么樣的生物樣本？血液、尿液、糞便、淚液和其它特殊生物樣本。2）要測定哪些成分？原型藥物、代謝物、生物標記物、藥物抗體等。3）測定對象是游離藥物、血漿蛋白結合藥物、還是總藥物？4）選擇什么分析方法？色譜法、免疫法、微生物法和其它分析方法，以及相應的生物樣本的處理方法等。5）內源性物質(zhì)的基線(xiàn)扣除方法。

       分析方法驗證時(shí)，要考察：1）選擇性（和基質(zhì)效應）；2）準確度、精密度；3）提取回收率；4）標準曲線(xiàn)（工作范圍、濃度-響應關(guān)系及曲線(xiàn)擬合技術(shù)、質(zhì)控樣品）；5）靈敏度（定量下限）；6）重現性；7）穩定性； 8）有時(shí)還要考察稀釋因子和殘留效應等。生物樣本分析時(shí)，應制定質(zhì)控計劃和數據接受標準。每個(gè)分析批都要新建標準曲線(xiàn)，并合理穿插質(zhì)控樣品。部分樣本要進(jìn)行重復測定。分析實(shí)驗室應該建立嚴格的質(zhì)量管理體系和標準操作規程（SOP），確保分析方法和檢測數據的重現性和真實(shí)性。

       三、后期藥物臨床試驗中臨床藥理學(xué)研究

       在后期（IIb~IV）臨床試驗階段，仍要繼續進(jìn)行臨床藥理學(xué)相關(guān)研究工作，包括特殊人群的臨床藥理學(xué)研究、藥動(dòng)學(xué)相互作用研究和藥效學(xué)相互作用研究。其主要目的在于：1）研究?jì)仍谝蛩兀挲g，性別，種族，體重，身高，疾病，遺傳多態(tài)性，懷孕和器官功能障礙等）和外在因素（藥物、草藥、飲食、吸煙和飲酒等）對暴露量（和/或效應）的影響；2）評價(jià)這些暴露量的變異對有效性或安全性的影響；3）根據我們所了解的暴露-效應關(guān)系和變異情況，針對每個(gè)因素調整劑量和給藥方案。如果不根據暴露-效應關(guān)系調整給藥方案，描述調整依據。

       3.1 特殊人群的臨床藥理學(xué)研究

       特殊人群的內在因素通常會(huì )對藥物的暴露和效應帶來(lái)變異，這些變異又會(huì )影響藥物的有效性和安全性。臨床試驗中，需要這些研究結果來(lái)調整對于特殊人群的劑量和給藥方案，并形成說(shuō)明書(shū)信息。主要按照相關(guān)指導原則進(jìn)行以下特殊人群的研究：1）老人[18,19]； 2）兒童[20,21]; 3）性別[22];4）人種[23,24]；5）腎功能損害[25,26]；6）肝功能損害[27,28]；7）藥物基因組學(xué)相關(guān)臨床研究[10]；8）懷孕[29]和哺乳期[30]；9）對藥物的有效性效和安全性評價(jià)很重要的其它人體因素。

       3.2 藥物相互作用研究

       患者的聯(lián)合用藥（藥物、草藥）或者生活習慣（飲食、吸煙和飲酒）等外在因素，通常會(huì )給藥物的暴露和效應帶來(lái)變異。這些變異也會(huì )影響藥物的有效性和安全性。臨床試驗中，通常需要進(jìn)行藥物相互作用研究，提出相應的劑量調整方案。通常考慮進(jìn)行下列因素的臨床相互作用研究[8,9]：1）有體外藥動(dòng)學(xué)相互作用研究基礎的體內的藥動(dòng)學(xué)相互作用。通常考慮：藥物是否是CYP酶的底物？代謝是否受遺傳影響？藥物是否是CYP酶的抑制劑和/或誘導劑？藥物是否是P-糖蛋白轉運體的底物和/或抑制劑？是否有其它的代謝/轉運途徑，是否是重要途徑？2）說(shuō)明書(shū)中明確與其它藥物合并用藥，以及其它可能會(huì )給予目標患者人群的聯(lián)合用藥。這些藥物之間的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)相互作用需要評估。

       四、結語(yǔ)

       綜上所述，早期臨床試驗中臨床藥理學(xué)研究的核心是統籌研究安全性方面和有效性方面的暴露量-效應關(guān)系，為后續的臨床試驗推薦出適合一般患者人群的劑量范圍和給藥方案；后期臨床試驗中臨床藥理學(xué)研究則是研究特殊人群和聯(lián)合用藥等特殊情況下暴露量-效應關(guān)系的變異，推薦相應的劑量調整方案。

       由于臨床藥理學(xué)的復雜性和各適應癥專(zhuān)業(yè)的特殊性，系統性的提出臨床藥理學(xué)研究思路確實(shí)有一些困難。以上關(guān)于早期和后期的各項臨床藥理學(xué)研究，通常都要求在上市前完成，一些研究?jì)热菀部梢栽谏鲜泻筮M(jìn)一步完善。各項臨床藥理學(xué)研究可以在臨床試驗總體策略和階段性目標的框架下靈活調整安排，為藥物研發(fā)決策、說(shuō)明書(shū)信息的形成與完善、藥物的上市申請和指導臨床合理用藥等提供臨床藥理學(xué)的科學(xué)依據。

       當前，國際上臨床藥理學(xué)研究的相關(guān)指導原則體系已經(jīng)比較完善。我國臨床藥理學(xué)研究水平還具有較大的提升空間。在這種情況下，希望監管部門(mén)、企業(yè)和研究機構共同努力，學(xué)習借鑒國外先進(jìn)成果，迅速提升我國的臨床藥理學(xué)研究水平，為我國創(chuàng )新藥物的研發(fā)貢獻力量。

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