在小分子藥物開(kāi)發(fā)中，其中很重要的一項研究?jì)热菥褪菢嬓шP(guān)系研究。而在藥物分子中，"牽一發(fā)而動(dòng)全身"的例子比比皆是，一個(gè)片段、一個(gè)基團乃至一個(gè)原子的改變都有可能對分子的生物活性帶來(lái)巨大的改變，簡(jiǎn)言之就是：結構決定性質(zhì)！在此，筆者想以鎮靜催眠、抗癲癇藥物開(kāi)發(fā)為例來(lái)探討"結構決定性質(zhì)"這個(gè)問(wèn)題。為什么要把鎮靜催眠、抗癲癇藥物開(kāi)發(fā)放到一起講呢？原因在于這些藥物的界限沒(méi)有明確的界定，往往只是用量有區別。且這些藥物主要作用的靶點(diǎn)都是γ-氨基丁酸。
一．苯二氮卓類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)
首先我們要提到的時(shí)第一類(lèi)鎮靜催眠藥物--苯二氮卓類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)歷程。對于該類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)，始于一次偶然的發(fā)現。20世紀50年代，研究人員Sternbach在合成反應意外地得到了擴環(huán)產(chǎn)物苯二氮卓類(lèi)分子--氯氮卓，后續地藥物開(kāi)發(fā)發(fā)現該分子優(yōu)秀地鎮靜催眠作用，于是就有了第一個(gè)苯二氮卓類(lèi)鎮靜催眠藥物。該藥物1960年首次以商品名利眠寧（Librium）開(kāi)始用于臨床。
氯氮卓
利眠寧上市后應用不斷增加，1997年的銷(xiāo)售額達到了26億美元。于此同時(shí)，藥物開(kāi)發(fā)人員在針對該藥物進(jìn)行結構改造，以得到作用更好的藥物分子。其中結構改造比較成功的就是大家所熟知的地 西 泮。地 西 泮的結構如下圖所示，主要是引入了酰胺鍵，同時(shí)去掉了氯氮卓的氮氧鍵。地 西 泮在1963年正式進(jìn)入臨床應用（安定），該藥物可同時(shí)用于鎮靜催眠和抗癲癇等功用。
地 西 泮
但是，地 西 泮的結構決定了其不穩定性，主要表現在以下幾點(diǎn)：1.具有酰胺鍵，該類(lèi)化學(xué)鍵在水溶液中加熱或是酸、堿中不穩定，會(huì )造成不可逆的結構破壞；2.亞胺鍵可在酸性條件下發(fā)生斷裂，也造成了不穩定因素。
為此，藥物開(kāi)發(fā)人員在地 西 泮的基礎上又開(kāi)發(fā)了**（舒樂(lè )安定），這個(gè)藥物分子的巧妙之處在于在地 西 泮1，2位置引入了三氮唑，從而避免了酰胺鍵斷裂的問(wèn)題。
**
但是，**也存在其問(wèn)題，主要在于該藥物作用的時(shí)間較長(cháng)，會(huì )影響到用藥者第二天白天的**。為此，藥物開(kāi)發(fā)人員通過(guò)在三氮唑上引入一個(gè)甲基得到藥物--三 唑 侖，巧妙地解決了這個(gè)問(wèn)題。其原理是，三氮唑上的甲基可以在肝 臟被氧化引入羥基，然后與葡萄糖醛酸結合排除體外。
三 唑 侖
二．巴 比 妥類(lèi)抗癲癇藥物開(kāi)發(fā)
另一類(lèi)代表性藥物時(shí)巴 比 妥類(lèi)抗癲癇藥物。藥物苯巴 比 妥的結構如下，可用于抗癲癇、鎮靜催眠、抗驚厥等功用。
苯巴 比 妥
苯巴 比 妥的不足在于分子中存在苯基、酯基等脂溶性基團，因而水溶性差，不能開(kāi)發(fā)注射劑。因此，藥物開(kāi)發(fā)人員利用苯巴 比 妥酰胺鍵可以烯醇化的特點(diǎn)，開(kāi)發(fā)了苯巴 比 妥鈉藥物，由于時(shí)鈉鹽，水溶性非常好，由此解決了苯巴 比 妥本身水溶性不好的問(wèn)題。
苯巴 比 妥鈉
苯巴 比 妥和苯巴 比 妥鈉進(jìn)入人體后，均會(huì )在肝 臟代謝，但由于這兩個(gè)藥物代謝的關(guān)鍵步驟需要在苯環(huán)的4位引入羥基，這一步驟發(fā)生是比較困難的，因而苯巴 比 妥的作用時(shí)間較長(cháng)，是一個(gè)長(cháng)效藥物。
異戊巴 比 妥--司可巴 比 妥--硫噴妥鈉
早進(jìn)一步開(kāi)發(fā)中，研究人員得到了多個(gè)巴 比 妥類(lèi)藥物，包括異戊巴 比 妥、司可巴 比 妥、硫噴妥鈉等。其中，異戊巴 比 妥由于支鏈脂肪鏈的存在，比較容易被氧化引入羥基代謝；司可巴 比 妥由于含有烯基而更容易被氧化引入羥基，代謝速度更快；但藥效作用時(shí)間最短的是硫噴妥鈉，其原因在于硫噴妥中的S原子替代氧，大大提高了分子的脂溶性，進(jìn)入大腦后會(huì )迅速分布到周?chē)窘M織，從而降低藥物濃度。
三．二苯并氮雜卓類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)
二苯并氮雜卓類(lèi)是另一類(lèi)抗癲癇藥物，卡馬西平是該類(lèi)藥物的代表藥物之一。該藥物分子由于結構中含有脂溶性很強的苯環(huán)，其水溶性很差；從化學(xué)穩定性看，該藥物分子容易吸收空氣中的水，形成結晶水分子，從而降低藥效；其次，兩個(gè)苯環(huán)間的雙鍵容易發(fā)生氧化等反應，形成環(huán)氧或二聚產(chǎn)物，從而降低療效，以及會(huì )帶來(lái)毒副作用。
卡馬西平
為了克服卡馬西平的這些問(wèn)題，藥物研發(fā)人員開(kāi)發(fā)出了奧卡西平。由下圖所示，奧卡西平把卡馬西平的雙鍵替代成了羰基，該藥物在體內代謝過(guò)程是將羰基還原成羥基，從而避免了**的環(huán)氧產(chǎn)物的生成。
奧卡西平
四．結語(yǔ)
通過(guò)上面的分析，我想大家應該對結構決定性質(zhì)有了較為深入的了解。確實(shí)，在藥物開(kāi)發(fā)中，"牽一發(fā)而動(dòng)全身"的情況比比皆是，成功的改構修飾，往往能夠開(kāi)發(fā)出更為優(yōu)秀的藥物，了解這些修飾過(guò)程，也能為我們藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程提供相應的指導。
參考文獻：
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3. Delanty N , Cavallleri G . Genomics-Guided Precise Anti-Epileptic Drug Development[J]. Neurochemical Research, 2017.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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