食欲素受體拮抗劑關(guān)鍵母核三氮唑苯甲酸的公斤級制備工藝開(kāi)發(fā)

熱門(mén)推薦：食欲素受體拮抗劑 , 三氮唑苯甲酸 , Suvorexant , 失眠 ,

作者：云天來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2019-02-11

2014 年, 美國FDA 批準了默克旗下全球首個(gè)食欲素受體拮抗劑--Suvorexant，該藥物臨床使用的重要意義在于它是一種專(zhuān)門(mén)用于治療失眠的藥物, 較以往其他失眠藥物具有全新的靶點(diǎn)和作用機制。后面，藥物開(kāi)發(fā)人員在Suvorexant的基礎上又開(kāi)發(fā)了多個(gè)食欲素受體拮抗劑來(lái)治療失眠癥。

當今社會(huì )，失眠已經(jīng)成為一個(gè)嚴重影響人們生活質(zhì)量的疾病，根據失眠癥國際診斷標準以及流行病學(xué)的研究顯示,全球至少有6%的人遭受失眠和睡眠紊亂。目前，臨床治療失眠的藥物主要包括苯二氮?類(lèi)受體激動(dòng)劑 (如地西泮等)、非苯二氮?類(lèi)鎮靜劑 (如**等)、褪黑素受體激動(dòng)劑 (如阿戈美拉汀等) 和具有催眠效果的抗抑郁藥物 (如米氮平等), 但其中大多數藥物的主要用途是起鎮靜作用，并不是治療失眠。2014 年, 美國FDA 批準了默克旗下全球首個(gè)食欲素受體拮抗劑--Suvorexant，該藥物臨床使用的重要意義在于它是一種專(zhuān)門(mén)用于治療失眠的藥物, 較以往其他失眠藥物具有全新的靶點(diǎn)和作用機制。

后面，藥物開(kāi)發(fā)人員在Suvorexant的基礎上又開(kāi)發(fā)了多個(gè)食欲素受體拮抗劑來(lái)治療失眠癥。從結構來(lái)看，包括FDA批準的Suvorexant（用于原發(fā)性失眠治療）在內的諸多雙食欲素受體拮抗劑均具有三氮唑苯甲酸結構（圖一）。因此，制藥工藝人員一直在尋求該類(lèi)結構的高效構建方法，以滿(mǎn)足不斷提升的實(shí)驗和臨床使用需求。

雙食欲素受體拮抗劑(DORA)代表分子

圖一雙食欲素受體拮抗劑(DORA)代表分子

在上述分子的合成工藝開(kāi)發(fā)中，關(guān)鍵步驟就是要構建圖二所示的核心骨架。包括羅氏（Roch）、Idorsia等公司的工作人員均在該類(lèi)合成工藝開(kāi)發(fā)上投入了大量的人力、財力。但仍然存在改進(jìn)優(yōu)化的空間。

三氮唑苯甲酸核心骨架

圖二三氮唑苯甲酸核心骨架

最近，Idorsia制藥公司報道了一種該類(lèi)母核高效、安全，適用于公斤級生產(chǎn)（單次生產(chǎn)規模可達10 Kg）的合成工藝，讓我們一起來(lái)看一看。

首先，Idorsia制藥公司的研發(fā)人員對單三氮唑苯甲酸5a-d的合成進(jìn)行了報道。該工藝以硝基苯6a-6d為原料，在堿性條件（碳酸鉀）下進(jìn)行親核取代得到中間體7a-7d；然后在Pd/C以及強酸作用下還原硝基以及脫去三氮唑上的Br原子得到中間體8a-8d；而后，中間體8a-8d在亞硝酸鈉作用下形成重氮鹽，再經(jīng)桑德邁爾反應轉化成碘代化合物9a-9d；最后，在格氏試劑作用下插入CO2，即可成功合成目標產(chǎn)物5a-d。研究人員指出，該工藝具有簡(jiǎn)便易操作、總收率高（40-50%）的特點(diǎn)。

三氮唑苯甲酸5a?d的合成

圖三三氮唑苯甲酸5a-d的合成

接著(zhù)，研究人員使用類(lèi)似的工藝，以2,4-二氟硝基苯11為原料，通過(guò)親核取代、還原、桑德邁爾反應等反應成功合成了2,4位二三氮唑取代的苯甲酸15a及苯甲醛15b的合成。

2,4位二三氮唑取代的苯甲酸15a、苯甲醛15b的合成

圖四 2,4位二三氮唑取代的苯甲酸15a、苯甲醛15b的合成

隨后，研究人員使用類(lèi)似的工藝，以2,6-二氟硝基苯16為原料，通過(guò)親核取代、還原、桑德邁爾反應等反應成功合成了2,6位二三氮唑取代的苯甲酸20a及苯甲醛20b的合成。

2,6位二三氮唑取代的苯甲酸20a、苯甲醛20b的合成

圖五 2,6位二三氮唑取代的苯甲酸20a、苯甲醛20b的合成

進(jìn)一步地，Idorsia制藥公司的工藝開(kāi)發(fā)人員以2,4,6-三氟硝基苯21為原料，通過(guò)類(lèi)似的工藝得到了三三氮唑取代的化合物25a-25c。

2,4,6位三三氮唑取代的苯甲酸25a、苯甲醛25b以及還原產(chǎn)物25c的合成

圖六 2,4,6位三三氮唑取代的苯甲酸25a、苯甲醛25b以及還原產(chǎn)物25c的合成

上述合成工藝適用于三氮唑苯甲酸骨架的高效構建，對食欲素受體拮抗劑Suvorexant等藥物的大量制備具有重要意義。此外，該工藝的開(kāi)發(fā)還有利于三氮唑苯甲酸類(lèi)似物的藥物開(kāi)發(fā)，為該類(lèi)化合物后續的藥物開(kāi)發(fā)奠定了夯實(shí)的基礎。值得一提的是，Idorsia制藥公司的研究人員使用該工藝實(shí)現了5a、5b等多個(gè)三氮唑苯甲酸類(lèi)似物的公斤級制備，顯示了該合成工藝的大量制備應用價(jià)值。

參考文獻：

1. Highly Selective Synthesis of 2-(2H-1,2,3-Triazol-2-yl)benzoic Acids. Org. Process Res. Dev.2018;

2. 食欲素受體拮抗劑治療失眠癥研究進(jìn)展。《藥學(xué)學(xué)報》，2018。

作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。

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