在眾多藥物分子中，有一類(lèi)特別的分子，他們具有丙烯酰官能團，其作用特點(diǎn)是通過(guò)michael加成反應與目標蛋白形成共價(jià)鍵。曾經(jīng)，由于副作用較大，這一類(lèi)分子并不被藥物開(kāi)發(fā)業(yè)內認可。但近年來(lái)，隨著(zhù)靶向治療技術(shù)的發(fā)展，研究人員發(fā)現可以尋找副作用和療效之間的平衡點(diǎn)，從而更好的利用這一類(lèi)藥物分子。其中，開(kāi)發(fā)成功的兩個(gè)典型例子就是已經(jīng)獲得FDA批準上市的阿法替尼（afatinib）和依魯替尼（ibrutinib），如圖一所示，這兩個(gè)藥物分子都具有丙烯酰基。
圖一 阿法替尼（afatinib）和依魯替尼（ibrutinib）結構式
吉非替尼（gefitinb）是第一代表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）抑制劑，主要用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）。由于使用中逐漸出現的耐藥性問(wèn)題，目前，研究人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)出第四代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），成功使患者的生存率得到提升。但在肺癌的治療過(guò)程中，有近50%的患者會(huì )發(fā)生中樞神經(jīng)系統轉移，目前尚未有藥物可以成功解決這一問(wèn)題。其主要的挑戰在于藥物難以透過(guò)血腦屏障。阿斯利康開(kāi)發(fā)的AZD3759在一定程度上可以克服這一挑戰，但也尚處于臨床I期階段。
水溶性差和親脂性高是阻礙藥物吸收的主要影響因素，會(huì )增加藥物的肝微粒體清除，以及增加藥物的毒、副作用。因此，在不影響藥物療效的前體下提高化合物的細胞通透性和溶解度也是藥物開(kāi)發(fā)中的一大挑戰。一般地，研究人員會(huì )通過(guò)在分子中引入甲基、苯基、哌嗪、嗎啉、糖和氨基酸等官能團來(lái)優(yōu)化藥物分子溶解性及滲透性。
Log P是評價(jià)分子親酯性的重要參數。一般地，潛在的藥物分子，其cLog P應在0-5之間。當這個(gè)值大于5時(shí)，則難以穿透細胞膜，藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)較差。理想可以透過(guò)血腦屏障的候選藥物分子cLog P為2-3（現有血腦屏障穿透性藥物的cLog P在2左右）。但現有大多數藥物分子（超過(guò)50%）的cLog P在4.25以上，也就是說(shuō)，如果要讓這些藥物成功透過(guò)血腦屏障，就要降低這些藥物分子的cLog P。目前，一般通過(guò)在這些分子上引入堿性基團來(lái)降低這些藥物cLog P，但這種方法往往會(huì )增加藥物分子的氫鍵作用，這不利于透過(guò)血腦屏障。
一般來(lái)說(shuō)，研究人員需要平衡考量分子活性與親酯性才能找到具有合理療效和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的候選藥物分子。阿法替尼（afatinib）與EGFR酶的相互作用已有報道，阿法替尼（afatinib）6位的丙烯酰基會(huì )與EGFR酶的cys797形成共價(jià)鍵。用甲基取代4位的氫原子，藥物分子的活性會(huì )降低，因此認為，4位的N-H基團會(huì )與EGFR酶的活性位點(diǎn)形成氫鍵。
在新的研究中，研究人員選擇了EGFR抑制劑吉非替尼（gefitinb）和AZD3759（2）作為先導化合物，因為這兩個(gè)分子與相應活性位點(diǎn)的相互作用研究已經(jīng)相對成熟。如圖二所示，研究人員在4-苯胺喹唑啉上引入丙烯酰基，以此研究吉非替尼（gefitinb）和AZD3759兩個(gè)化合物的丙烯酰胺衍生物的相應性質(zhì)。基于之前的研究，研究人員推斷4-苯胺喹唑啉上4位上的丙烯酰基并不會(huì )與EGFR酶形成共價(jià)鍵，因為從結合上來(lái)看，丙烯酰基與EGFR酶的cys797殘疾距離較遠，但研究人員認為這或許可以為先導化合物提供更好的物理化學(xué)性質(zhì)（溶解性、親酯性等）。
圖二 新型EGFR抑制劑的設計
由此，研究人員根據圖三所示路線(xiàn)合成了6a-6l，7等丙烯酰胺衍生物。
圖三 丙烯酰胺衍生物的合成
隨后，研究人員對這些化合物進(jìn)行了構效關(guān)系研究（EGFR酶動(dòng)力學(xué)分析）（表一）。結果發(fā)現， 丙烯酰修飾的衍生物對EGFR的體外酶抑制活性均不及未修飾先導化合物，例如1與6a，5f與6f，5g與6g，2與7。
表一 構效關(guān)系研究
但讓研究人員感到意外的是，這些化合物針對A549細胞的體外細胞抑制活性分析卻表現出了完全相反的活性（表二）。包括1與6a，5f與6f，5g與6g，2與7的細胞抑制活性，均與酶活測試結果相反。
表二 體外細胞抑制活性分析（A549細胞）
研究人員推斷，造成酶活測試結果與體外細胞抑制活性分析相反的原因在于丙烯酰基改善了這些分子的理化性質(zhì)。實(shí)驗結果也證實(shí)，丙烯酰基修飾后，分子的穩定性提高，親酯性下降，以及半衰期得到延長(cháng)。
圖四 理化性質(zhì)分析
總的來(lái)說(shuō)，新的研究證實(shí)了丙烯酰基修飾在藥物研發(fā)中新的重要應用方向，即用于改善先導分子的理化性質(zhì)，以此取得更好的藥動(dòng)藥效學(xué)數據。這一研究對后續藥物開(kāi)發(fā)具有較大的指導意義。
參考來(lái)源：
Kuen-Da Wu等，Acrylamide Functional Group Incorporation Improves Drug-like Properties: An Example with EGFR Inhibitors，ACS Med. Chem. Lett， 2018
筆者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(cháng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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