藥物的發(fā)現以及研究總是和人類(lèi)與自身各種疾病作斗爭的歷程相伴相隨。其中，有些藥物在歷史的長(cháng)河中被逐漸取代，有的藥物則隨著(zhù)人們的認知，不斷帶給人們新的驚喜。比如近年來(lái)不斷被"解鎖"新技能的阿司匹林，比如心血管疾病用藥心得安（普萘洛爾）在嬰幼兒血管瘤治療領(lǐng)域已成為絕對主力。今天要介紹的藥物--西羅莫司，就是這樣一種正在被人們完善認識，開(kāi)發(fā)出新的治療適應癥的藥物，可謂"跨界"新星。
1. 背景概述
西羅莫司（Sirolomus），原稱(chēng)雷帕霉素（Rapamycin Rapamune，RPM）是1975年加拿大Ayerst試驗室Vezina等從太平洋Easier島土壤樣品中分離的吸水鏈霉菌（Streptomyceshygroscopieus）所產(chǎn)生的一種親脂性三烯含氮大環(huán)內酯類(lèi)抗生素化合物。起初被作為低**的抗真菌藥物,1977年發(fā)現具有免疫抑制作用,1989年開(kāi)始把RAPA作為治療器官移植的排斥反應的新藥進(jìn)行試用,從動(dòng)物實(shí)驗及臨床應用的效果看，是一種療效好，低毒，無(wú)腎**的新型免疫抑制劑。與環(huán)孢素相比，西羅莫司口服液的劑量更小（每次僅需服2～3mg）、抗排異作用更強，且副作用更少，故西羅莫司自上市以后，迅速成為世界各地器官移植者的常用口服免疫抑制劑（特別是腎移植）。西羅莫司是一種由磷酸肌醇-3-激酶調節的絲氨酸/蘇氨酸激酶，是mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白）抑制劑。而mTOR是許多細胞過(guò)程的控制蛋白，包括血管生成和細胞合成，使其成為抑制重度血管腫瘤的合理靶點(diǎn)。近期，在多項涉及脈管畸形和難治性血管腫瘤的臨床研究報道中，西羅莫司被證明在血管和淋巴增生性疾病中作用顯著(zhù)。
2. 為KHE患兒帶來(lái)福音
卡波西樣血管內皮瘤（Kaposiform hemangioendothelioma ，KHE）是一種嬰幼兒真性血管腫瘤，可以發(fā)生在四肢、頭頸、腹腔臟器、縱隔等身體各個(gè)部位。其特征是存在大量的由梭形內皮細胞束組成的血管結構，滲透到周?chē)浗M織，形成邊界不規則的結節，雖然病理學(xué)上為良性，但具有局部侵襲性，尤其是病變位于縱隔和重要的腹腔臟器時(shí)，治療較為棘手。當伴有消耗性凝血病，即Kasabach-Merritt綜合征(KMS)時(shí)，有相當的致死或致殘風(fēng)險。有文獻統計，約有50%-60%的KHE會(huì )伴有KMS，尤其是病變位于腹腔或胸腔，直徑>10cm時(shí)。其病理機制是病變區域淋巴管血管生成，大量捕獲循環(huán)中的血小板，血小板在血管內凝集，凝血級聯(lián)被異常激活。血象上表現為血小板計數和血紅蛋白減少，凝血酶原時(shí)間(Pt)延長(cháng)，部分凝血活酶時(shí)間(APTT)減少，纖維蛋白原減少。這種消耗性的凝血惡性循環(huán)，往往使病變迅速增大，全身出血傾向，導致病情惡化。以往的治療經(jīng)驗，推薦類(lèi)固醇+長(cháng)春新堿作為標準的治療方案，但是有30%-40%的患者無(wú)效或者不能完全緩解。近期，有研究者報道了一名9個(gè)月大的KHE合并KMS的患兒，治療起始即采用類(lèi)固醇、長(cháng)春新堿聯(lián)合西羅莫司，在完成初期6-8周的治療后，類(lèi)固醇和長(cháng)春新堿不再給藥，西羅莫司一直用于每日口服維持治療達20個(gè)月（至文章發(fā)表時(shí)）。治療15天后血小板計數由9×109/L增加到>50×109/L，4個(gè)月后恢復正常(>150×109/L),腹部MR復查顯示1、9、16個(gè)月時(shí)腫物逐漸縮小。該文章還回顧復習了42篇相關(guān)文獻，結果表明，在復發(fā)性或難治性的KHE患兒中，如果有機會(huì )使用西羅莫司進(jìn)行治療，可以顯著(zhù)改善預后。在另一篇文章中，西羅莫司作為起始和唯一的藥物，用于8名患兒的治療。8名患兒中，3人患有KHE，5人有KHE合并KMS。治療前除一位患兒因血小板過(guò)低接受過(guò)血液輸注治療外，所有患兒都未接受其他藥物或治療手段。結果表明，所有患兒病變范圍都有顯著(zhù)減小，合并KMS的患兒血象恢復正常。停藥時(shí)間6-22個(gè)月，病變大小穩定無(wú)復發(fā)。該研究的經(jīng)驗表明，不論是否伴有KMS，西羅莫司可以作為KHE基礎和唯一的藥物治療方案。
3. 在脈管畸形疾病中的作用
除了在真性血管腫瘤中作用顯著(zhù)外，西羅莫司因其抑制淋巴管血管生成的作用，也被研究者們試用于復雜的脈管畸形病變中。近期有報道收集了35例常規治療后無(wú)效的脈管畸形患者，包括13例淋巴管瘤病，1例卡波西樣淋巴管瘤病，11例大囊型淋巴管畸形，2例淋巴水腫，4例靜脈畸形，4例侵襲性動(dòng)靜脈畸形。在給予這些患者西羅莫司治療后，除了全部4例動(dòng)靜脈畸形和唯一的1例卡波西樣淋巴管瘤病治療無(wú)效外，其余脈管畸形類(lèi)疾病皆顯示對西羅莫司治療有反應。表現為體檢和影像學(xué)上病變的減小，以及臨床癥狀改善，未出現有患者用藥后癥狀加重的情況。西羅莫司無(wú)疑為常規治療方案無(wú)效的難治性脈管畸形提供了新的選擇。
4. 安全性及副作用
目前，西羅莫司在血管腫瘤和脈管畸形疾病中的使用劑量，大多參照抗腎移植排異反應的使用劑量，0.8mg/m2/12h或者2-3mg/m2/24h,血藥濃度達到并維持在7-15ng/ml。其潛在的副作用和不良反應與用于器官移植抗免疫排斥反應類(lèi)似。在目前已報道的文章中，最長(cháng)使用時(shí)間為20-22個(gè)月，患兒未見(jiàn)明顯不良反應。多數患者，即便是嬰幼兒，對西羅莫司耐受良好。有報道中有2例患兒出現口腔炎的情況，因為持續時(shí)間較長(cháng)，不得不停藥，并在停藥后逐漸恢復。無(wú)與副作用相關(guān)的死亡病例報道。與激素類(lèi)固醇相比，無(wú)生長(cháng)遲緩和庫欣氏綜合癥風(fēng)險。一項旨在比較西羅莫司和長(cháng)春新堿在治療KHE中的作用和不良反應的II期隨機對照試驗正在進(jìn)行中。
5. 展望
西羅莫司在脈管異常類(lèi)疾病中已顯示了良好的應用前景。目前多數研究為回顧性經(jīng)驗總結，未來(lái)尚需要更大規模的II期、III期前瞻性研究，來(lái)確定治療劑量和合理的用藥時(shí)長(cháng)。另外，尚需要擴大樣本量和延長(cháng)隨訪(fǎng)時(shí)間，以確定西羅莫司對諸如動(dòng)靜脈畸形或卡波西樣淋巴管瘤病的治療效果以及隨生長(cháng)發(fā)育可能出現的不良反應。這些試驗有的已經(jīng)在進(jìn)行當中。
參考文獻：
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2.Wang,et al.Sirolimus as initial therapy for kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma.Pediatric Dermatology. 2018;1-4.
3.Paloma Triana,Mariela Dore,et al.Sirolimus in the Treatment of Vascular Anomalies.Eur J Pediatr Surg. 2017 Feb;27(1):86-90.
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