近日，MM&M（Medical Marketing & Media）雜志發(fā)表了《2019年新藥管線(xiàn)報告》，分析了各治療領(lǐng)域有哪些管線(xiàn)藥物將會(huì )改變當前的臨床治療模式。文章指出，隨著(zhù)新一波的收購浪潮和一些新型藥物類(lèi)別的成熟，大型制藥公司正在經(jīng)歷著(zhù)新一輪的重磅產(chǎn)品復蘇。在2018年批準的藥物中，有近1/4將成為藥企主要的搖錢(qián)樹(shù)，這也是科睿唯安將2018年命名為“重磅產(chǎn)品之年”的原因。

       目前尚不清楚2019年能否打破今年的記錄，但整個(gè)重磅產(chǎn)品市場(chǎng)似乎正在逐漸升溫。根據瑞士信貸（Credit Suisse）預測，到2025年，將有數十個(gè)有前途的候選藥物跨入重磅產(chǎn)品行列，年銷(xiāo)售額將超過(guò)10億美元。

       2017-2018年，包括諾華CAR-T細胞療法Kymriah、Spark Therapeutics基因療法Luxturna、Alnylam RNAi療法Onpattro在內的首創(chuàng )（first-in-class）療法在監管方面先后獲得了成功，這些類(lèi)型的療法曾一度被認為是高風(fēng)險的項目。在當前的新藥研發(fā)管線(xiàn)中，這類(lèi)首創(chuàng )療法仍然存在。

       2019年，潛在重磅產(chǎn)品將橫跨整個(gè)領(lǐng)域，有些屬于上述的新藥類(lèi)別，另一些則是與現有標準護理療法相比療效顯著(zhù)改善的傳統小分子或抗體類(lèi)別。

       這些潛在重磅候選藥物中有一些正在開(kāi)辟利基市場(chǎng)，正在改變高度未滿(mǎn)足醫療需求領(lǐng)域的治療模式。例如，在Onpattro取得突破性成功后，Alnyla公司正在開(kāi)發(fā)另一款RNAi藥物fitusiran，用于治療血友病。在血液病和其他領(lǐng)域，Acceleron/新基的貧血藥物luspatercept和葛蘭素史克（GSK）的貧血藥物daprodustat正在為幾乎沒(méi)有治療選擇的患者群體帶來(lái)新希望。

       免疫學(xué)領(lǐng)域，來(lái)自吉利德/Galapagos和百時(shí)美施貴寶（BMS）的候選藥物預計將分別在已經(jīng)非常擁擠的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和斑塊型銀屑病市場(chǎng)開(kāi)辟出一塊天地。

       根據EP Vantage的數據，隨著(zhù)近年來(lái)阿爾茨海默氏癥（AD）領(lǐng)域的系列臨床失敗，投資者似乎已將目光聚焦到了百健的管線(xiàn)上，該公司的單克隆抗體藥物aducanumab當前的凈現值高達115億美元。其他神經(jīng)退行性疾病方面，一些公司正在推進(jìn)基因療法，其中AveXis/諾華正在開(kāi)發(fā)AVXS-101治療脊髓性肌萎縮癥，Sarepta正在開(kāi)發(fā)microdystrophin治療杜氏肌營(yíng)養不良癥。

       雖然腫瘤學(xué)領(lǐng)域已被細胞療法所改觀(guān)，但對于更多的傳統候選藥物來(lái)說(shuō)仍然有生存空間。第一三共的小分子藥物quizartinib在治療急性髓性白血病（AML）方面獲得了非常有希望的總體生存數據，而GSK的抗體藥物偶聯(lián)物GSK2857916在多發(fā)性骨髓瘤II期研究中也獲得了強勁的療效數據。在中國，生物技術(shù)正在升溫，近期舉行的ASH大會(huì )上，百濟神州的PD-1抗體tislelizumab在難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者中表現出了顯著(zhù)療效（總緩解率86%，完全緩解率60%），有望在腫瘤學(xué)領(lǐng)域開(kāi)辟出一個(gè)利基市場(chǎng)。

       MM&M文章指出，展望2019年，全球新藥研發(fā)概況總體將會(huì )以潛在重磅藥物、具有新作用機制的療法以及可為醫療服務(wù)不足的患者群體帶來(lái)新價(jià)值的利基產(chǎn)品的健康組合為標志。

       以下是MM&M《2019年新藥管線(xiàn)報告》的腫瘤學(xué)和免疫學(xué)專(zhuān)篇，新浪醫藥小編后續會(huì )對該報告中其他疾病領(lǐng)域專(zhuān)篇進(jìn)行繼續報道。

       一、腫瘤學(xué)篇

       1、quizartinib——急性髓性白血病，III期臨床

       臨床研究發(fā)現：quizartinib是一種FLT3抑制劑，在治療攜帶FLT3-ITD突變的復發(fā)性/難治性AML成人患者的III期臨床研究中，quizartinib擊敗了挽救性化療方案，該類(lèi)患者被認為是特別難以治療的群體。根據第一三共的一份新聞稿，quizartinib是在這一患者群體中作為一種口服單藥療法相比挽救性化療展現出生存受益的首個(gè)FLT3抑制劑：與挽救性化療組患者相比，quizartinib單藥治療組患者死亡風(fēng)險顯著(zhù)降低24%、總生存期顯著(zhù)延長(cháng)（6.2個(gè)月 vs 4.7個(gè)月）。如果獲批，quizartinib將成為繼諾華Rydapt（midostaurin）、安斯泰來(lái)Xospata（gilteritinib）之后第三款FLT3抑制劑。

       瑞士信貸預測：quizartinib有60%的成功機會(huì )，并預計在2019年推出，該藥是一種高度靶向性藥物。來(lái)自III期臨床研究的數據是實(shí)現quizartinib在聯(lián)合治療以及進(jìn)入早期治療應用潛力的第一步。該藥在2025年的全球年銷(xiāo)售額預計將達到4.62億美元。

       醫生觀(guān)點(diǎn)：有2個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題需要回答。腫瘤學(xué)家是否會(huì )考慮在Rydapt治療失敗后采用quizartinib治療？抑或腫瘤學(xué)家會(huì )考慮在一線(xiàn)治療中用quizartinib代替Rydapt？由于quizartinib更靶向FLT3-ITD，而且作為單藥療法治療FLT3-ITD AML患者比挽救性化療更有效？

       2、GSK2857916——多發(fā)性骨髓瘤，I/II期臨床

       臨床研究發(fā)現：GSK2857916是一種靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），基于在過(guò)度預治療（至少3種療法治療失敗）復發(fā)性/難治性MM患者中的積極數據，FDA已授予GSK2857916突破性藥物資格，歐盟EMA也已授予GSK2857916優(yōu)先藥物資格。在I/II期臨床的劑量擴展階段，GSK2857916治療顯示出60%的總緩解率，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.9個(gè)月。

       瑞士信貸概率預測和inTought評論：GSK2857916的成功幾率為5%，預計在2022年推出。雖然GSK2857916不是CAR-T療法，但該藥也針對BCMA靶點(diǎn)，因此有望與新基的bb2121競爭，2個(gè)藥物的監管時(shí)間表相同，但GSK2857916價(jià)格會(huì )更便宜。可能有一部分患者會(huì )受益于CAR-T，一部分患者受益于GSK2857916。

       BioPharm Insight收入預測：2025年全球銷(xiāo)售額5.24億美元。

       醫生觀(guān)點(diǎn)：目前的臨床試驗已經(jīng)表明，在既往已接受了抗CD38抗體在內的3種或多種療法治療失敗的患者中，以及對蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑不敏感的患者中，GSK2857916具有極好的活性水平。

       3、tislelizumab——霍奇金淋巴瘤，III期臨床

       臨床研究發(fā)現：tislelizumab是一種實(shí)驗性PD-1腫瘤免疫療法，目前該市場(chǎng)已非常擁擠，已有6個(gè)PD-(L)1療法獲得FDA批準。然而，百濟神州正在避免傳統PD-1的適應癥，如黑色素瘤和肺癌，該公司已經(jīng)為幾個(gè)較小的適應癥制定了一個(gè)國際藥物開(kāi)發(fā)計劃。推進(jìn)最快的是治療復發(fā)性/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL），II期臨床顯示，tislelizumab治療的70例患者中，總緩解率為73%，完全緩解率為70%。

       inThought預測：tislelizumab將成為下一個(gè)上市的PD-1腫瘤免疫療法，目前該藥正在多個(gè)利基適應癥中進(jìn)行研究。

       BioPharma Insight收入預測：2027年全球年銷(xiāo)售額9.37億美元。德意志銀行預測，中國PD-(L)1療法市場(chǎng)價(jià)值在2025年將上升至40億美元，亞太地區霍奇金淋巴瘤藥物市場(chǎng)將以7.93的復合年增長(cháng)率增長(cháng)。

       醫生觀(guān)點(diǎn)：百濟神州已成為新基在亞洲以外市場(chǎng)（日本除外）的開(kāi)發(fā)合作伙伴。然而，tislelizumab在這項合作中發(fā)揮的主要作用將是作為新基下一代免疫腫瘤學(xué)管線(xiàn)資產(chǎn)的骨干療法。

       二、免疫學(xué)篇

       1、BMS-986165——斑塊型銀屑病，III期臨床

       臨床研究發(fā)現：BMS-986165是一種新型、口服、選擇性TYK2抑制劑，其獨特的作用機制不同于其他激酶抑制劑。BMS-986165在治療中度至重度斑塊型銀屑病的II期臨床研究中引起了轟動(dòng)：治療12周后，BMS-986165治療組有67-75%的患者實(shí)現PASI75緩解，安慰劑組僅為7%，數據具有統計學(xué)顯著(zhù)差異（p＜0.001）；此外，BMS-986165治療組有四分之一的患者實(shí)現PASI100緩解，安慰劑組為0%，重要的是，該研究中所觀(guān)察到的療效與患者先前是否接受過(guò)生物療法無(wú)關(guān)。相關(guān)研究結果已發(fā)表于《新英格蘭醫學(xué)雜志》，目前BMS正在推進(jìn)注冊III期研究。

       inThought評論：BMS-986165是一種新型TYK2抑制劑，不是JAK抑制劑，也不是IL-23靶向抑制劑，該藥的靶點(diǎn)TYK2是免疫學(xué)領(lǐng)域正在興起的一個(gè)新目標。

       醫生觀(guān)點(diǎn)：目前中度至重度斑塊型銀屑病患者的口服治療選擇有限，其中最值得注意的是新基的Otezla（apremilast），該產(chǎn)品剛上市幾年。在II期臨床研究中，百時(shí)美施貴寶的TYK2抑制劑BMS-986165獲得了非常令人信服的療效數據，該藥在未來(lái)將為銀屑病患者群體提供一個(gè)非常有前途的口服選擇。

       2、tezepelumab——哮喘，III期

       臨床研究發(fā)現：tezepelumab是一種首創(chuàng )的抗TSLP單克隆抗體藥物，作用于炎癥級聯(lián)反應的早期上游，有望適用于廣泛的重癥不受控哮喘患者，包括非T2驅動(dòng)的哮喘患者。目前，tezepelumab正在接受吸入性療法病情無(wú)法得到緩解的重度哮喘患者中進(jìn)行測試。II期臨床結果顯示，tezepelumab每月一次和每2周一次注射將哮喘惡化率降低了61-71%，與安慰劑組相比具有統計學(xué)顯著(zhù)差異。基于該結果，美國FDA在2018年授予了該藥突破性藥物資格。但研究人員也注意到了與治療相關(guān)的3起嚴重不良事件：同一例患者中發(fā)生了肺炎和中風(fēng)，以及Guillain-Barré綜合征。后續的II期研究結果顯示，治療一年后，tezepelumab在控制哮喘方面比安慰劑效果更好。

       瑞士信貸預測：60%的成功機會(huì )，預計在2022年推出，2023年全球年銷(xiāo)售額12.3億美元。

       醫生觀(guān)點(diǎn)：tezepelumab在降低哮喘惡化率方面的II期療效非常具有吸引力，重要的是，該藥在廣泛的重度不受控哮喘患者中治療52周均表現出顯著(zhù)療效，不論患者血液嗜酸性粒細胞計數如何。

       3、filgotinib——類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎/克羅恩病，III期

       臨床研究發(fā)現：filgotinib有望成為JAK抑制劑類(lèi)別中緊隨輝瑞重磅藥物Xeljanz之后的下一個(gè)主要的重磅產(chǎn)品。目前，filgotinib已在1600多例類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和克羅恩病患者中進(jìn)行了測試。最近的III期結果顯示，該藥在一組不能耐受生物療法的難治性患者中達到了主要終點(diǎn)和全部次要終點(diǎn)。

       瑞士信貸成功概率預測：80%的成功機會(huì )，預計在2020年推出，2022年全球年銷(xiāo)售額13.6億美元。

       inThought評論：filgotinib是一種JAK抑制劑，擁有非常強勁的II期臨床結果，不僅顯示出良好的療效，而且顯示出非常干凈的安全性特征。這一點(diǎn)非常重要，因為安全性一直是JAK抑制劑類(lèi)抗炎藥的一個(gè)大問(wèn)題。

       醫生觀(guān)點(diǎn)：如果安全概況持續超越輝瑞Xeljanz，那么吉利德filgotinib有潛力成為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎臨床治療中的首選藥物。

       本報告中描述的新藥基于與全球市場(chǎng)調研機構及新藥研發(fā)情報機構的咨詢(xún)，對特色產(chǎn)品的分析包括了最新的臨床數據、收入預測、預計上市時(shí)間以及截至2018年10月下旬的成功可能性。

       文章參考來(lái)源：The 2019 pipeline report: Changing the treatment paradigm

        2019新藥管線(xiàn)報告(下)：心血管、血液、神經(jīng)領(lǐng)域篇