在上一篇文章中，新浪醫(yī)藥對MM&M《2019年新藥管線報告》的腫瘤學(xué)和免疫學(xué)專篇進(jìn)行了報道（詳見：2019新藥管線報告（上）：腫瘤學(xué)&免疫學(xué)篇），以下是該報告中心血管疾病、血液疾病、神經(jīng)退行性疾病及其他疾病領(lǐng)域的專篇報道。

       三、心血管疾病專篇

       1、Inclisiran——高膽固醇血癥，III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：Inclisiran是一種靶向PCSK9的RNAi藥物，PCSK9是人體調(diào)節(jié)低密度脂蛋白膽固醇的關(guān)鍵機(jī)制。與已獲批的2款單克隆抗體類PCSK9抑制劑不同，inclisiran通過直接關(guān)閉肝 臟中PCSK9基因的表達(dá)發(fā)揮作用。在II期臨床研究中，患者治療180天后平均LDL水平降低至少50%。

       瑞士信貸預(yù)測：75%的成功機(jī)會，預(yù)計在2021年推出，2024年全球年銷售額將達(dá)到11.3億美元。

       inTought評論：inclisiran在治療嚴(yán)重高膽固醇血癥方面已取得很多進(jìn)展——每月、每季度、甚至每半年延長給藥的初步療效與單抗PCSK9抑制劑相當(dāng)，副作用溫和，在大量他汀類藥物不耐受的患者亞群具有療效，并且具有預(yù)期較低的治療成本。

       醫(yī)生觀點：盡管滯后于其他PCSK9抑制劑，但inclisiran潛在的每半年一次給藥優(yōu)勢使其在高膽固醇血癥領(lǐng)域具有很好的市場滲透機(jī)會。此外，Alnylam和The Medicines公司應(yīng)該在未來的臨床研究中將他汀類不耐受患者作為重點目標(biāo)，目前已上市的PCSK9抑制劑在這一廣闊市場中的研究還很薄弱。

       2、Aprocitentan——高血壓，III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：在II期劑量發(fā)現(xiàn)研究中，aprocitentan治療8周后使患者血壓相對基線表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)上的顯著改善。根據(jù)劑量，治療組血壓降低10.3-18.5mmHg（收縮壓），相比之下，安慰劑組僅為7.7mmHg，而高血壓藥物lisinopril（賴諾普利）治療組僅為12.8mmHg。

       瑞士信貸預(yù)測：50%的成功機(jī)會，預(yù)計在2021年推出，2024年全球年銷售額將達(dá)到9.96億美元。

       inTought評論：盡管這種機(jī)制并不特別具有創(chuàng)新性，但利用這種機(jī)制來對抗全身性而不是肺動脈高血壓，以及作為一種新的機(jī)制來治療高血壓的嘗試，還是很有意思的。目前高血壓市場以廉價藥主導(dǎo)，aprocitentan一旦進(jìn)入市場，優(yōu)化戰(zhàn)略執(zhí)行是非常必要的。

       3、CSL112——心肌梗死，III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：CSL112開發(fā)用于之前已有過一次心 臟病發(fā)作的患者，降低心 臟病發(fā)作的風(fēng)險，該藥在IIb期研究中達(dá)到了安全終點，證實不會損害肝 臟或腎 臟功能。此外，II期研究顯示，膽固醇流出（即機(jī)體清除膽固醇積聚或肝 臟中處置膽固醇的能力）增加4倍。

       瑞士信貸預(yù)測：30%的成功機(jī)會，預(yù)計在2022年推出，2024年全球年銷售額將達(dá)到9.6億美元。

       inTought評論：從安全的角度來看，IIb期的結(jié)果令人鼓舞，尤其是與肝 臟相關(guān)的安全性。CSL112有機(jī)會成為治療早期、復(fù)發(fā)性心血管事件的一款重要產(chǎn)品，但要獲得可靠的數(shù)據(jù)還需要一段時間。

       四、血液疾病專篇

       1、Luspatercept——貧血癥，III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：骨髓增生異常綜合癥（MDS）是一種骨髓疾病，常常導(dǎo)致貧血。一項III期研究評估了luspatercept治療低危MDS并發(fā)慢性貧血患者的療效和安全性，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，luspatercept治療組對輸血治療的需求減少。目前，該藥物治療β地中海貧血也正處于III期臨床。

       瑞士信貸預(yù)測：80%的成功機(jī)會，預(yù)計在2019年推出，2022年全球年銷售額將達(dá)到12.1億美元。

       inTought評論：MDS患者幾乎沒有治療選擇，大部分低危患者不能使用促紅細(xì)胞生成劑（標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物），這些患者中的貧血癥很難治療，這是其的生活質(zhì)量負(fù)擔(dān)，該領(lǐng)域存在著迫切的醫(yī)療需求。

       醫(yī)生觀點：根據(jù)初步的數(shù)據(jù)報告，luspatercept有望為低危MDS患者群體的臨床治療帶來一場革命，該藥將成為進(jìn)入市場的首個在管理貧血癥方面可提供一種不同于EPO的治療方法，EPO只關(guān)注于產(chǎn)生更多的紅細(xì)胞，而luspatercept旨在解決氧氣輸送問題。其他方法的重點是靶向涉及紅細(xì)胞產(chǎn)生的缺陷基因。luspatercept將解決一個高度未滿足的醫(yī)療需求，還可能有助于改善紅細(xì)胞的供應(yīng)，因為這些患者需要多次輸血才能起作用。

       2、Fitusiran——A型和B型血友病，III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：fitusiran是一種皮下注射的RNAi藥物，在2017年9月因發(fā)生一例患者死于血栓事件而被叫停。但Alnylam和賽諾菲迅速采取行動，將新的安全預(yù)防措施落實到位，使得FDA在幾個月后解除了臨床禁令。在II期研究中，fitusiran將一種關(guān)鍵抗凝酶水平降低了80%。然而，fitusiran也與一些不良事件相關(guān)，包括丙肝患者肝酶升高以及癲癇發(fā)作史患者的癲癇發(fā)作。

       瑞士信貸預(yù)測：40%的成功機(jī)會，預(yù)計在2021年推出，2023年全球年銷售額將達(dá)到1.2億美元。

       醫(yī)生觀點：fitusiran真的很有趣，因為它靶向了一種新的作用機(jī)制。該藥是一種RNAi療法，靶向抗凝血酶，這意味著該藥與其他血友病藥物不同。fitusiran對A型和B型血友病以及有或無抑制劑的患者都有效，該藥是一種適合所有血友病患者的治療方法。此外，該藥正被調(diào)查作為每月一次的皮下注射療法，與目前血友病患者的給藥負(fù)擔(dān)相比是一個重大進(jìn)步。

       3、Daprodustat——貧血癥，III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：daprodustat是一種小分子抑制劑，可促進(jìn)紅細(xì)胞的產(chǎn)生，目前正在幾個III期臨床研究中評估治療慢性腎 臟病相關(guān)的貧血。來自一項日本III期研究的結(jié)果顯示，在依賴血液透析的患者中，daprodustat在主要終點方面非劣效于安進(jìn)的Aranesp，并且沒有新的嚴(yán)重不良事件。之前研究中，患者由rhEPO轉(zhuǎn)向daprodustat治療4周后，血紅蛋白水平表現(xiàn)出改善，且在24周內(nèi)療效保持穩(wěn)定。

       瑞士信貸預(yù)測：40%的成功機(jī)會，預(yù)計在2022年推出，2024年全球年銷售額將達(dá)到10.3億美元。

       醫(yī)生觀點：貧血在慢性腎 臟病患者中很常見，并可能導(dǎo)致虛弱和疲勞等癥狀。日本III期研究中所獲得的積極療效數(shù)據(jù)是開發(fā)daprodustat作為這類患者潛在口服治療選擇方面所取得的重要進(jìn)展。

       五、神經(jīng)退行性疾病專篇

       1、Aducanumab——阿爾茨海默氏癥（AD），III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：aducanumab是一種單克隆抗體，被認(rèn)為可阻斷與AD相關(guān)的大腦中β淀粉樣蛋白斑塊的形成。對一項Ib期研究的事后分析中發(fā)現(xiàn)，通過臨床癡呆評定量表評價，輕度AD患者接受aducanumab治療24個月后認(rèn)知功能評分有所改善?？紤]到近年來AD領(lǐng)域III期臨床候選藥物的接連失敗，該藥如果最終能獲得批準(zhǔn)的話，必將成為一款重磅產(chǎn)品。

       瑞士信貸預(yù)測：40%的成功機(jī)會，預(yù)計在2020年推出，2022年全球年銷售額將達(dá)到18億美元。

       inTought評論：aducanumab是一種獨特的單抗類藥物，可靶向聚集形式的β淀粉樣蛋白，這些蛋白可形成AD患者大腦中的淀粉樣斑塊。如果可以消除這些β淀粉樣蛋白，阻止它們在大腦中積累，就有可能阻止AD的發(fā)生。aducanumab在具有前驅(qū)癥狀和輕度AD患者中的Ib期PRIME數(shù)據(jù)，是前瞻性地證明對認(rèn)知具有統(tǒng)計學(xué)意義益處的首批數(shù)據(jù)。

       醫(yī)生觀點：AD沒有治愈的方法，也沒有一種可阻止或減緩其進(jìn)展的方法，目前的藥物只是暫時性地解決癥狀。aducanumab的III期研究預(yù)計在2019年底結(jié)束，如果獲得成功，可能為鼓勵早期治療以減少淀粉樣斑塊鋪平道路，這將為患者和護(hù)理人員提供第一種可減緩AD病情進(jìn)展的藥物。

       2、Microdystrophin——杜氏肌營養(yǎng)不良，I/II期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：microdystrophin是一種基因療法，在今年6月公布的一項小型臨床研究中顯示出非常有希望的結(jié)果，該研究中患者接受治療后刺激了肌肉蛋白的產(chǎn)生，這將有助于阻止疾病的進(jìn)展。雖然這種基因療法只在少數(shù)患者身上進(jìn)行了測試，但結(jié)果非常令人鼓舞。今年10月，Sarepta公司公布了一項隨訪分析，發(fā)現(xiàn)臨床研究中所有4例男孩采用北極星移動評價量表評估，運動功能均表現(xiàn)出改善。

       Intellica市場潛力預(yù)測：Sarepta公司首個杜氏肌營養(yǎng)不良藥物Exondys 51在監(jiān)管批準(zhǔn)和市場吸納方面均超過預(yù)期，2018年第三季度銷售額增加一倍達(dá)到了7850萬美元。在2017年，全球杜氏肌營養(yǎng)不良市場為1.72億美元，2018年增長了近75%。Sarepta很可能在2023年引領(lǐng)競爭格局。

       inThought評論：如果獲批，microdystrophin基因療法將能夠治療外顯子18和外顯子58之間存在突變的60%-70%的杜氏肌營養(yǎng)不良患者。該基因療法通過AAV載體進(jìn)行全身遞送直達(dá)關(guān)鍵的、病理學(xué)上受累的骨骼肌、膈肌和心肌。今年10月公布的最新研究揭示了很有希望的基因表達(dá)的持續(xù)證據(jù)。

       醫(yī)生觀點：非常期待microdystrophin基因療法能夠在杜氏肌營養(yǎng)不良治療方面產(chǎn)生顯著的療效。

       3、AVXS-101——脊髓性肌萎縮癥，III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：諾華以87億美元收購AveXis后，獲得了一款A(yù)VXS-101基因療法，該藥強(qiáng)大的療效數(shù)據(jù)，使其與最近獲批的百健脊髓性肌萎縮癥藥物Spinraza和羅氏的候選藥物risdiplam具有非常強(qiáng)的競爭力。根據(jù)10月份在世界肌肉學(xué)會上公布的數(shù)據(jù)，入組AVXS-101臨床研究的兒童24個月的存活率為，其中92%能夠獨立坐立。

       瑞士信貸預(yù)測：85%的成功機(jī)會，預(yù)計在2019年推出，2020年全球年銷售額將達(dá)到9.97億美元。

       inTought評論：諾華期待AVXS-101和多發(fā)性硬化癥藥物BAF312成為兩款重磅產(chǎn)品。之前的研究中，AVXS-101在治療起效速度、呼吸機(jī)支持的存活率、吞咽能力及開發(fā)里程碑方面均獲得了令人印象深刻的數(shù)據(jù)。

       醫(yī)生觀點：AVXS-101基因療法是在沒有完全形成免疫系統(tǒng)的新生兒中進(jìn)行的，大劑量病毒載體被用于脊髓性肌萎縮癥患者中遞送AVXS-101，但卻沒有出現(xiàn)安全性問題，這一點非常令人鼓舞。

       六、其他疾病專篇

       1、Obeticholic acid——非酒精性脂肪肝炎（NASH），III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：NASH是非酒精性脂肪肝的一種極端發(fā)展形式，可導(dǎo)致晚期肝 臟纖維化、肝硬化、肝衰竭及肝 臟腫瘤的產(chǎn)生。隨著肥胖癥和脂肪肝的雙重流行，到2025年，NASH治療市場預(yù)計將達(dá)到200億美元。目前，在研的NASH候選藥物有數(shù)十個，其中OCA排在前列。特別是在一項II期概念驗證研究中，因OCA治療組與對照組相比病情顯著改善，使該項研究提前終止，這也使得OCA的關(guān)注度迅速提升。不過，從那時起，OCA相關(guān)的副作用如瘙癢和脂質(zhì)升高開始顯現(xiàn)，但該藥仍然有希望成為第一個進(jìn)入市場的NASH藥物。

       瑞士信貸預(yù)測：75%的成功機(jī)會，預(yù)計在2020年推出，2022年全球年銷售額將達(dá)到19億美元。

       Ipsos評論：據(jù)估計，僅美國就有1600萬NASH患者，目前該病尚無治療方法。OCA的知名度很高，根據(jù)調(diào)查，50%的美國醫(yī)生和40%的歐盟五國醫(yī)生都知道OCA。如果在下一組臨床研究中能夠證實降低肝 臟纖維化和NASH嚴(yán)重程度，OCA將成為一款成功的NASH管理藥物。

       2、Ubrogepant——偏頭痛，III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：ubrogepant是一種CGRP抑制劑，用于發(fā)作性偏頭痛的治療。該藥并非唯一靶向CGRP受體的藥物，其他已上市的藥物為單抗藥物，包括禮來的galcanezumab、梯瓦的fremanezumab、安進(jìn)的erenumab。但與上述這些藥物不同，ubrogepant是一種口服藥物，在入組了1668例患者的III期研究中，2種較高劑量的ubrogepant在療效方面顯著優(yōu)于安慰劑。

       瑞士信貸預(yù)測：30%的成功機(jī)會，預(yù)計在2020年推出，2022年全球年銷售額將達(dá)到14億美元。

       BioPharm Insight評論：行業(yè)分析師之前預(yù)測，ubrogepant如果上市，將會迅速被市場吸納。但有專家指出，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，ubrogepant與曲坦類藥物（triptans）療效相當(dāng)，后者在口服偏頭痛藥物領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位。該藥可能適用于某些特定患者群體，如心血管合并癥患者。

       3、Brolucizumab——濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wet-AMD），III期臨床

       臨床研究發(fā)現(xiàn)：brolucizumab在2項頭對頭III期臨床研究療效非劣效于再生元的重磅眼科產(chǎn)品Eylea（aflibercept），達(dá)到了改善視力的主要終點，而且在疾病進(jìn)展關(guān)鍵指標(biāo)的3個次要終點中表現(xiàn)出優(yōu)勢：中央視野視網(wǎng)膜厚度、視網(wǎng)膜液（視網(wǎng)膜內(nèi)液和/或視網(wǎng)膜下液）和疾病活動度。

       瑞士信貸預(yù)測：80%的成功機(jī)會，預(yù)計在2019年推出，2024年全球年銷售額將達(dá)到10億美元。

       醫(yī)生觀點：由于較低的注射頻率，brolucizumab預(yù)計將提高患者治療依從性，該藥將為許多患者帶來更好的治療效果和長期預(yù)后。

       文章參考來源：The 2019 pipeline report: Changing the treatment paradigm