肝細胞癌是肝 臟中最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤，慢性病毒感染（乙型肝炎或丙型肝炎）或酒精性肝硬化為主要的潛在危險因素。大多數患者在早期或中期被診斷出，可采用手術(shù)治療、局部消融、栓塞動(dòng)脈定向治療等，但復發(fā)率高。肝癌已成為美國癌癥中致死率較高的腫瘤之一，晚期主要采用全身姑息治療。
現有治療方式
目前，已批準三種口服多激酶抑制劑（MKIs）用于全身治療，其中兩種作為一線(xiàn)治療。自2007年以來(lái)，索拉非尼（Nexavar； Bayer）一直被用作晚期肝細胞癌的一線(xiàn)用藥，用于肝功能和表現良好的患者，是第一個(gè)與安慰劑相比總生存期（OS）獲益的靶向藥物。但客觀(guān)反應率（ORR）較安慰劑組低（2％）。
2017年4月，多靶點(diǎn)激酶抑制劑-瑞格非尼（Stivarga； Bayer，圖1）獲FDA批準用于索拉非尼治療無(wú)效的肝癌患者。值得注意的是，瑞格非尼會(huì )導致肝**的發(fā)生或劑量中斷、減少。
圖1 瑞格非尼分子結構式
另一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，lenvatinib（Lenvima； Eisai和Merck＆Co.，圖2）2018年3月和2018年8月分別在日本，美國和歐洲被批準作為無(wú)法切除的肝細胞癌的一線(xiàn)療法，本次批準是基于一項 III 期臨床研究 REFLECT（Study 304）的數據，與 sorafenib 相比，lenvatinib 在 OS 方面達到了非劣效性的統計學(xué)標準。
圖2 lenvatinib分子結構式
程序性細胞死亡蛋白1（PD1）抑制劑nivolumab（Opdivo； Bristol-Myers Squibb / Ono Pharmaceutical）是唯一被批準用于肝細胞癌的生物制劑。基于I / II期（CheckMate-040）試驗的ORR和耐藥性結果，2017年9月獲得了FDA對索拉非尼治療復發(fā)患者的加速批準。
盡管數據喜人，但2017年7月Bristol-Myers Squibb撤銷(xiāo)了納武單抗（nivolumab）在歐洲用于索拉非尼治療后復發(fā)的肝癌申請，這是由于歐洲藥品管理局（EMA）人用醫療產(chǎn)品委員會(huì )（CHMP）認為CheckMate-040非對照試驗的不確定性。公司對CheckMate-040進(jìn)行改進(jìn)（CheckMate-459），納武單抗在III期（CheckMate-459）試驗中已被評估為索拉非尼治療后的一線(xiàn)治療用藥，也是III期（CheckMate-9DX）中唯一的切除或消融輔助治療后的靶向藥物。
重要在研管線(xiàn)
血管生成抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑是主要的肝癌在研藥物方向，聯(lián)合用藥也在開(kāi)發(fā)中（圖3）。
口服MKI抑制劑cabozantinib（Cabometyx； Exelixis / Ipsen / Takeda）在復發(fā)的晚期肝細胞癌（III期； CELESTIAL）中其主要終點(diǎn)（OS）與安慰劑相似。與僅服用索拉非尼相比，cabozantinib可改善OS。對比cabozantinib的3級或4級不良反應，如停藥率和ORR（4％）與其他已批準用于肝細胞癌治療的MKI抑制劑相當。Cabozantinib正在美國和歐洲進(jìn)行監管審查，同時(shí)FDA已將PDUFA日期定為2019年1月14日。
Ramucirumab（Cyramza； Eli Lilly）是一種靶向血管內皮生長(cháng)因子受體2（VEGFR2）單克隆抗體（mAb），在臨床Ⅲ（REACH-2）試驗中達到主要終點(diǎn)OS。與瑞格菲尼和cabozantinib一樣，Ramucirumab（聯(lián)合支持治療（BSC））在索拉非尼治療后的患者中能夠改善OS。然而，不同于相同條件的其他試驗，參與者的甲胎蛋白（AFP）水平較高。Ⅲ期預先指定的亞組分析REACH試驗中，REACH-2觸發(fā)，但在未選擇的患者中Ramucirumab未能顯著(zhù)改善OS。通常約有二分之一的晚期肝細胞癌患者AFP含量偏高。Ramucirumab用于該生物標志物人群試驗結果將在2018年提交監管資料。
PD1抑制劑Pembrolizumab（Keytruda； Merck＆Co）正在開(kāi)展索拉非尼治療復發(fā)的晚期肝癌患者臨床試驗（III期； KEYNOTE-240）。2018年7月，Pembrolizumab獲得了FDA的復發(fā)晚期肝癌的優(yōu)先審查資格。基于II期數據，默克正在尋求加速審批，同時(shí)FDA的PDUFA目標審查日期定于2018年11月9日。
其他在研的肝癌PD1抑制劑的包括tislelizumab（BeiGene / Celgene）和spartalizumab（Novartis Oncology）等。Tislelizumab正在開(kāi)展先前治療和未治療但已局部晚期或轉移的患者試驗。Spartalizumab正在作為單一療法，或與c-MET（也稱(chēng)為HGFR）抑制劑Capmatinib（Novartis Oncology）聯(lián)合用藥用于晚期肝癌治療。
圖3 肝癌重要的在研管線(xiàn)
包括tislelizumab在內的多項靶向藥物正在針對先前未接受治療的患者，開(kāi)展與索拉非尼進(jìn)行頭對頭評估III期試驗，許多MKI未能顯著(zhù)改善OS。與ramucirumab一樣，bevacizumab（Avastin； Roche / Genentech / Chugai）一種mAb血管生成抑制劑，靶向VEGF配體。Atezolizumab（Tecentriq； Roche / Genentech / Chugai）與PD1配體1（PDL1）抑制劑聯(lián)合用藥，針對未接受過(guò)任何系統治療的局部晚期或轉移性肝細胞癌患者，正在開(kāi)展IMbrave150試驗；根據Ib期數據，2018年7月FDA批準atezolizumab與bevacizumab聯(lián)合用藥作為突破性療法用于晚期或轉移性疾病的一線(xiàn)療法。
PDL1抑制劑durvalumab（Imfinzi； AstraZeneca）正在開(kāi)展一項針對不可切除的晚期或轉移性肝癌的HIMALAYA試驗。其他正在進(jìn)行的聯(lián)合治療有轉化生長(cháng)因子-β受體1（TGFβR1）抑制劑galunisertib（Eli Lilly），聯(lián)合nivolumab、ramucirumab、索拉非尼和轉化的磷脂酰絲氨酸靶向mAb bavituximab（Oncologie）。與ramucirumab一樣，galunisertib也作為單藥治療，用于索拉非尼治療復發(fā)或索拉非尼不佳的高AFP水平患者。
市場(chǎng)預測
肝癌藥物市場(chǎng)規模預計將從8.7億美元（2017年）上升到近40億美元（2027年）。市場(chǎng)增長(cháng)將受益于其他8種高價(jià)生物制劑上市以及nivolumab作為一線(xiàn)療法的廣泛推廣。
2027年，預計PDL1抑制劑將成為市場(chǎng)占比種類(lèi)，銷(xiāo)售額將達17億美元（圖4），并超過(guò)PD1抑制劑。其中近50%銷(xiāo)售額貢獻來(lái)自既單藥治療，或與tremelimumab聯(lián)合用藥作為晚期患者的一線(xiàn)治療，另外其用于中期患者也將貢獻3.2億美元收入。Atezolizumab（與貝伐單抗合用）預計僅作為一線(xiàn)治療2027年銷(xiāo)售額達5.3億美元。
預計2027年P(guān)D1抑制劑的銷(xiāo)售額將近15億美元，其中nivolumab達11億美元，占整個(gè)2027市場(chǎng)的25％以上。盡管一線(xiàn)藥物的患者群體，但預計nivolumab在非一線(xiàn)治療中的銷(xiāo)售額約占其總銷(xiāo)售額的50%。
預計CTLA4抑制劑ipilimumab和tremelimumab的銷(xiāo)售額（合計3.2億美元）遠低于PDL1或PD1抑制劑。兩種藥物銷(xiāo)售額與nivolumab或durvalumab的聯(lián)合用藥相關(guān)。雖然聯(lián)合療法比單一藥物更有效，但用藥將受限于安全性和耐受性。
血管生成抑制劑在2017年市場(chǎng)份額領(lǐng)先。盡管也將有更多的生物和小分子血管生成抑制劑得到批準，但銷(xiāo)售額將在2019年達到峰值，隨后將逐漸下降，預計該類(lèi)藥物仿制藥將影響未來(lái)的銷(xiāo)售潛力。
圖4 主要免疫抑制劑的市場(chǎng)預測
作者簡(jiǎn)介：惟醫，醫藥行業(yè)從業(yè)者，關(guān)注醫藥政策、企業(yè)和產(chǎn)品動(dòng)態(tài)，把握趨勢，發(fā)現價(jià)值。擅長(cháng)藥物遞送項目評估，已發(fā)表多篇相關(guān)文章。
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