肝癌分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌，包括肝細胞癌（HCC，約占85%-90%）、膽管細胞型肝癌（ICC，約占5%）以及混合型肝癌（HCC-ICC）。HCC是全球第六大癌癥，美國2017的發(fā)病率為12.5/10萬(wàn)人，五年存活率僅為12.2％。HCC在亞洲更為常見(jiàn)，日本的發(fā)病率為40/10萬(wàn)人，而我國每年新發(fā)肝癌病例占全球總數的一半以上，肝癌也已成為我國第三大腫瘤致死病因。
治療手段
♦ 肝切除術(shù)：包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)，對于肝 臟儲備功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌患者，手術(shù)切除是首選治療手段。
♦ 局部消融治療：借助醫學(xué)影像技術(shù)的引導對腫瘤靶向定位，局部采用物理或化學(xué)的方法直接殺滅腫瘤組織的一類(lèi)治療手段。主要包括射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（Microwave ablation，MWA）、冷凍治療、高功率超聲聚焦消融（High power focused ultrasound ablation，HIFU）以及無(wú)水乙醇注射治療（Percutaneous ethanol injection，PEI）等。
♦ 經(jīng)導管動(dòng)脈化學(xué)栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）：目前被公認為肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一（證據等級1），IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人；
♦ 放射治療：對伴有門(mén)靜脈/下腔靜脈癌栓或肝外轉移的IIIa期、IIIb期肝癌病人
♦ 全身治療：
1. 靶向療法：索拉非尼、瑞戈非尼、侖伐替尼和納武利尤單抗。
2. 全身化療：傳統的細胞**藥物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂霉素等，在肝癌中的單藥或傳統聯(lián)合用藥有效率均不高，且毒副作用大，可重復性差。一個(gè)主要原因為化療藥物不但會(huì )激活乙肝病毒復制，還會(huì )損害病人的肝功能，加重肝炎肝硬化，導致化療無(wú)法帶來(lái)生存效益[1]。FOLFOX4（奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶）
上市靶向藥物
♦ 全球共4個(gè)靶向藥被批準用于HCC的治療，其中3個(gè)為抗血管生成類(lèi)小分子靶向藥，獲批的單抗類(lèi)藥物僅有Opdivo； 索拉非尼是第一個(gè)獲批用于肝癌治療的抗血管生成藥物，其自2005年被FDA批準以來(lái)，已作為治療肝癌的一線(xiàn)標準藥物在臨床應用多年。瑞戈非尼和樂(lè )伐替尼于2017年和2018年相繼獲批，分別作為HCC的二線(xiàn)（索拉非尼治療后的）和一線(xiàn)療法。
♦ 納武利尤單抗是首個(gè)獲批治療肝癌的免疫療法。納武利尤單抗的獲批打破了長(cháng)久以來(lái)肝癌治療手段的局限，也拓寬了人們對于免疫療法用于肝癌臨床治療的想象。
已上市HCC靶向藥
主要在研產(chǎn)品
1. 國際研究進(jìn)展
2. 國內研發(fā)進(jìn)展
研發(fā)管線(xiàn)后期主要產(chǎn)品
♦ Ramucirumab（雷莫蘆單抗）商品名為Cyramza，由禮來(lái)公司研發(fā)，已被FDA批準用于晚期胃癌、轉移性非小細胞肺癌和直結腸癌的治療。目前雷莫蘆單抗的一項針對索拉非尼治療后肝細胞癌患者的二線(xiàn)治療III期臨床試驗（NCT01140347）已完成，與安慰劑比較，總體中位生存期OS: 9.17 vs 7.62（P=0.1391）；無(wú)進(jìn)展生存期PFS: 2.79 vs 2.10（P <0.0001）；整體應答率ORR:7.1% vs 0.7%（P <0.0001），目前已進(jìn)入BLA申請階段。
♦ Cabometyx（卡博替尼）已被FDA和歐盟批準用于既往接受過(guò)抗血管生成藥物治療的晚期腎細胞癌（RCC）。一項針對肝癌適應癥的隨機、雙盲III期臨床數據顯示，與安慰劑相比Cabometyx可獲得統計學(xué)上顯著(zhù)的及臨床有意義的總生存期（OS）改善：OS: 10.2 vs 8.0（P=0.0049）PFS: 5.2 vs 1.9 （P <0.0001）；ORR: 4% vs 0.4%（P <0.0001）；DCR: 64% vs 33%。基于此陽(yáng)性結果，Ipsen與其合作伙伴Exelixis已向FDA遞交NDA申請。
♦ 默沙東已向FDA遞交Pembrolizumab（Keytruda）肝癌適應癥的BLA申請，一項II期臨床數據顯示：接受Keytruda 治療的肝癌患者6個(gè)月的總體生存率為77.9%，中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS 4.8個(gè)月，整體應答率ORR 16.3%。Keytruda有望成為繼Opdivo后第二個(gè)獲批肝癌適應癥的PD-1抑制劑。
研究熱點(diǎn)和方向
♦ 針對肝癌適應癥的研發(fā)管線(xiàn)后期產(chǎn)品主要集中于免疫療法。多項PD-1/PD-L1與CTLA-4或VEGF抗體/小分子聯(lián)用的臨床III期實(shí)驗正在進(jìn)行中。目前多項免疫檢查點(diǎn)抑制劑已進(jìn)入臨床III期研究階段，包括PD-1抑制劑：Tislelizumab（BeiGene/Celgene）、SHR-1210（恒瑞/Incyte）; PD-L1抑制劑：Tecentriq（Roche）和Imfinzi（AstraZeneca）以及CTLA-4抑制劑Tremelimumab（AstraZeneca）。免疫療法交叉組合或免疫療法與其他傳統療法的組合有望成為新一代肝癌的一線(xiàn)治療手段。
部分免疫療法聯(lián)合用藥臨床實(shí)驗
♦ 已上市產(chǎn)品主要為抑制血管生長(cháng)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，也是2017年市場(chǎng)領(lǐng)先的藥物類(lèi)別。但由于索拉非尼和瑞戈非尼的專(zhuān)利均于2020年到期，仿制藥的上市將限制未來(lái)的銷(xiāo)售潛力，及該類(lèi)產(chǎn)品的市場(chǎng)份額。此外，一項貝伐單抗與索拉非尼聯(lián)用一線(xiàn)治療HCC的二期臨床實(shí)驗由于耐受量低于有效劑量，**較大，收益風(fēng)險低而失敗，這提示盡管HCC有高度血管生長(cháng)性質(zhì)，但同機制的（抑制血管生長(cháng)）的聯(lián)用效果并不佳。
♦ FGFR4和TFGβ等新興靶點(diǎn)，可作為生物標記物篩選出可從中獲益患者，精準靶向治療。Eli Lilly的TFGβ抑制劑Galunisertib的一項臨床II期試驗正探索其作為已接受索拉非尼治療的或索拉非尼不耐受的高表達甲胎蛋白（AFP）患者的單藥治療。FGFR4在一部分HCC患者中高表達，目前進(jìn)入臨床研究階段的FGFR4抑制劑有FGF401（諾華, II）、的H3B-6527（H3 Biomedicine, II）和BLU-554（Blueprint, I）；
♦ 溶瘤病毒等免疫療法方興未艾：CFDA已批準了SillaJen公司和李氏大藥廠(chǎng)的溶瘤病毒產(chǎn)品Pexa-Vec（JX-594）治療晚期肝癌的3期臨床試驗PHOCUS。相較于其他免疫療法，溶瘤病毒可選擇性地在腫瘤細胞中復制，具有安全性高、毒副作用小和生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)，有利于與其他免疫療法及其他抗腫瘤藥聯(lián)合用藥。
資料來(lái)源：
1. Medtrack、biomedtrack 數據庫
2. https://www.clinicaltrials.gov/
3. The hepatocellular carcinoma market. doi: 10.1038/nrd.2018.146.
作者簡(jiǎn)介：藥行，藥化博士，搜集匯總各種干貨，長(cháng)期關(guān)注國內外醫藥研發(fā)和市場(chǎng)動(dòng)態(tài)。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
