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《中國生物創(chuàng )新藥發(fā)展，機遇與挑戰并存（一）——現狀與歷程》

 一、 中國生物創(chuàng )新藥發(fā)展的優(yōu)勢

       1.生物藥me-too相對于化藥更具有可行性

       小分子原研藥物往往是經(jīng)過(guò)了好幾輪的結構優(yōu)化，結構上突破的空間往往不太大。如果改造不去變化母核，僅在母核基礎上簡(jiǎn)單改造修飾很難在藥效和藥物代謝等方面有所超越。但母核結構變化太大，對藥物活性、選擇性、生物利用度、藥效/安全性等的影響難以預測，因此要篩選獲得一個(gè)既能避開(kāi)專(zhuān)利保護、臨床療效更優(yōu)的化合物并不容易。

       但是對于生物藥物，特別是抗體類(lèi)藥物，雖然結構復雜，但是只要靶點(diǎn)或表位沒(méi)有被保護，在原來(lái)序列基礎上做一些簡(jiǎn)單的改進(jìn)，重新篩選設計一個(gè)me-too類(lèi)抗體，對大部分本土藥企來(lái)說(shuō)并非難事。

       以國內最有代表性的藥物——埃克替尼和康柏西普為例。

       貝達公司在厄洛替尼結構基礎上，將其側鏈進(jìn)行閉環(huán)，母核結構沒(méi)有改變，雖然繞開(kāi)了專(zhuān)利保護。但是也導致埃克替尼活性有所下降，厄洛替尼每天一次(150mg/次)變成了埃克替尼的每天3次(125mg/次)，藥物劑量提高了一倍以上才能達到原研藥的水平。同時(shí)這種專(zhuān)利上的漏洞重復性不是太好，原研公司之后就會(huì )有所注意，簡(jiǎn)單的修飾或者改造在可行性和臨床療效都不好。

       而成都康弘開(kāi)發(fā)的1類(lèi)生物藥康柏西普，在阿柏西普分子的基礎上增加了VEGFR2第4個(gè)結構域的部分序列，兩者臨床療效沒(méi)有顯著(zhù)差異。同時(shí)在給藥方案上，康柏西普在阿柏西普基礎上進(jìn)行了優(yōu)化，達到了更少的給藥頻率而維持相似的臨床療效。

       2011年上市的埃克替尼只能靠政策庇護和價(jià)格優(yōu)勢在國內保持一定競爭力，很難走出國門(mén)，而厄洛替尼國內已經(jīng)失去了專(zhuān)利保護，國內仿制藥也會(huì )給埃克替尼帶來(lái)很大的沖擊；而2014年才上市的康柏西普不僅逐漸占據了國內市場(chǎng)，還走出國門(mén)，直接跳過(guò)了I、II期臨床試驗向FDA遞交了III期臨床申請，可謂是風(fēng)光無(wú)限。

       目前，國內對于新藥更加強調與臨床療效上的優(yōu)勢，類(lèi)似于埃克替尼這樣的藥物也很難再未來(lái)取得成功。

       對研發(fā)水平更為薄弱的生物領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，對于一些機制明確、市場(chǎng)銷(xiāo)售好的靶點(diǎn)，針對已有產(chǎn)品做出me-too或者對一些缺陷進(jìn)行針對性的改進(jìn)，開(kāi)發(fā)出真正具有更好臨床意義的me-too或者biobetter產(chǎn)品，更加具有切實(shí)可行性。

       2.海外合作更有頻繁

       2017年6月，CFDA加入ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調會(huì )議），海外合作項目無(wú)縫連接，境外新藥可以更早進(jìn)入中國開(kāi)展臨床試驗，縮短臨床申報上市時(shí)間，為本土藥企提供了更長(cháng)的專(zhuān)利盈利期。

       同時(shí)引進(jìn)相比于自主研發(fā)更快捷，對提升本土藥企國際化研發(fā)能力大有裨益，很多進(jìn)口藥進(jìn)入中國一般要落后于美國五六年時(shí)間，市場(chǎng)競爭小加上國內政策對于本土藥企的扶持，國內相比于國外更富有市場(chǎng)潛力。

       對于國外熱門(mén)靶點(diǎn)follow-on產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗的公司，很難與之前的“first in class”相提并論，市場(chǎng)估值一般不會(huì )太高。而中國作為第二大新興醫藥市場(chǎng)，展現出巨大的市場(chǎng)潛力，國外新藥沒(méi)有引進(jìn)的空白期，市場(chǎng)估值往往會(huì )高上好幾倍。如復星醫藥在自主研發(fā)方面，積極參與到海內外的合作，引進(jìn)Kite Pharma公司的CAR-T治療產(chǎn)品KTE-C19，治療B細胞淋巴瘤。

       同時(shí)，本土藥企還能夠轉讓自主研發(fā)海外權限回籠資金。如恒瑞，轉讓PD-1單抗(代號“SHR1210”)項目給美國Incyte公司，Incyte公司向恒瑞支付累計不超過(guò)9000萬(wàn)美元的里程碑款；2017年9月27日，百濟神州通過(guò)轉讓在研產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)權，與美國醫藥巨頭新基公司共同開(kāi)發(fā)其PD-1抗體BGB-A317，以此獲得對方約2.63億美元的預付款、1.5億美金的股權投資、未來(lái)高達9.8億美元的里程碑付款，為百濟神州找到了在無(wú)產(chǎn)品盈利下拿到了大量的流動(dòng)資金，同時(shí)還獲得了新基公司注射用紫杉醇、來(lái)那度胺和注射用阿扎胞苷在華的權限。

       3.本土藥企fast“follow-on”能力的提升

       國內市場(chǎng)，一方面開(kāi)發(fā)一個(gè)療效比原研略差但是價(jià)格低很多的新藥，能夠解決國內未被滿(mǎn)足的臨床需求，如埃克替尼一個(gè)產(chǎn)品就造就了貝達300億的市值；再者進(jìn)口藥物在中國審批周期長(cháng)，原研藥物在中國上市時(shí)間遠遠落后于國外，通過(guò)從國外引進(jìn)產(chǎn)品，利用國內大量病人資源，快速完成臨床研究，甚至有可能實(shí)現比原研更快上市而搶占市場(chǎng)先機。

       價(jià)格上的優(yōu)勢、政策的扶持、進(jìn)口藥物審批周期帶來(lái)的市場(chǎng)真空期，讓熱門(mén)靶點(diǎn)的“follow-on”成為了市場(chǎng)研發(fā)的主流趨勢。而在這一批浪潮中，很多公司在賺錢(qián)中還能積累研發(fā)經(jīng)驗，進(jìn)一步提升藥企研發(fā)實(shí)力。

       以目前最為火熱的PD-1抑制劑為例，國內本土藥企進(jìn)展也是非常迅速，目前君實(shí)、信達、恒瑞公司已經(jīng)處于BLA申請狀態(tài)，百濟神州也處于三期臨床試驗中。

       對于國外市場(chǎng)，目前BMS、默沙東、羅氏公司已經(jīng)基本上占據了大部分PD-1抑制劑的市場(chǎng)，新晉公司輝瑞和阿斯利阿康在市場(chǎng)上反響平平，只能通過(guò)差異化路線(xiàn)來(lái)擴展市場(chǎng)。

       反觀(guān)國內市場(chǎng)，百濟神州、信達、君實(shí)公司憑借本土PD-1單抗都贏(yíng)得了資本市場(chǎng)的青睞，在沒(méi)有盈利的情況下，都開(kāi)始紛紛上市，拿下自己的IPO。

     二、生物創(chuàng )新藥物的挑戰

       1.生物藥物研發(fā)的特殊性

       生物藥物不同于化藥和中藥，由于存在種屬之間的差異，很多生物藥物的有效性和安全性根本無(wú)法在臨床前動(dòng)物試驗中體現，特別是像CAR-T和T-細胞重定向雙特異抗體類(lèi)產(chǎn)品，目前很難有合適的動(dòng)物模型，只有在人體試驗中才能去真正開(kāi)展有效性和安全性研究，其技術(shù)挑戰和潛在風(fēng)險不言而喻。

       2.臨床審批人才

       中國醫藥的重心是仿制藥，新藥創(chuàng )新人才不足，如今藥物創(chuàng )新也對于CDE提出了更高的要求。2016年起，CDE已經(jīng)開(kāi)始大批擴展，不過(guò)這方面的專(zhuān)業(yè)人才在國內本來(lái)就奇缺，其次現在的新藥審批責任終身制，使得每個(gè)負有審批職責的官員都格外謹慎，新藥即使上市本身就存在一定潛在的風(fēng)險，如何擺脫政府機關(guān)本身的慣有引力也同樣是一個(gè)很大的問(wèn)題。

       3.臨床資源的競爭

       新藥研發(fā)的潮流帶出最為直接的問(wèn)題就是有限臨床資源的競爭。一方面是臨床基地數量的不足，現階段公立醫院往往并沒(méi)有把臨床研究當做是評估三甲醫院的關(guān)鍵指標，國內臨床試驗開(kāi)設的基地數量不足。其次是創(chuàng )新型臨床研究能力上的缺乏。早期醫藥行業(yè)以仿制藥為核心，不太強調新藥研發(fā)，絕大部分醫院都不具備創(chuàng )新藥物臨床試驗開(kāi)展的技術(shù)。目前國外開(kāi)發(fā)的新藥可以在中國進(jìn)行I期臨床研究，對于本土藥企來(lái)說(shuō)，資金、臨床試驗團隊都不占優(yōu)，本來(lái)就奇缺的創(chuàng )新藥臨床資源也會(huì )變得更加稀缺。生物創(chuàng )新新藥潛在的風(fēng)險和不可知性，在如今醫患關(guān)系復雜的中國，又會(huì )導致怎么樣的危機，也是一個(gè)未知因素。

       4.國內外競爭的加劇

       對于一個(gè)靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，市場(chǎng)能夠容納的容量是有限的，除了“first in class”和“best in class”外，后面很難在市場(chǎng)取得突破。而國內對于熱門(mén)靶點(diǎn)的研發(fā)有點(diǎn)過(guò)熱，會(huì )導致臨床資源的浪費。

       以目前最熱門(mén)的PD1/PDL-1為例，國內進(jìn)入臨床試驗的PD-1單抗15個(gè)，包括BLA申請3個(gè)，三期臨床1個(gè)，二期臨床1個(gè)，一期臨床1個(gè)； PD-L1單抗也有10個(gè)，包括三期臨床1個(gè)，二期臨床3個(gè)，一期臨床6個(gè)。這些fast follow-on的產(chǎn)品最后有幾個(gè)能在市場(chǎng)的抉擇中脫穎而出？之前“康柏西普”、“埃克替尼”都是在國產(chǎn)沒(méi)有任何競爭的前提下才能獲得如此大的收益，而如今這些熱門(mén)領(lǐng)域扎堆的申報也不可避免導致某些公司資源的浪費。

       另外伴隨著(zhù)，隨著(zhù)藥審制度改革，我國將對境外已上市的、防治嚴重危及生命且無(wú)有效治療手段疾病以及罕見(jiàn)病的藥品，同時(shí)經(jīng)研究確認不存在人種差異的，直接以境外試驗數據申報上市，這也使藥品上市時(shí)間將加快1-2年。阿斯利康三代EGFR抑制劑奧希替尼和默沙東公司的keytruda分別只用了7個(gè)月和6個(gè)月的時(shí)間，就完成了國內申報上市流程。

       對于這些熱門(mén)靶點(diǎn)，除了要面對與國內扎堆臨床新藥的競爭，還要面臨著(zhù)進(jìn)口新藥加快上市帶來(lái)的沖擊。

       這是新藥研發(fā)的時(shí)代，同樣也是最壞的時(shí)代。滾滾東逝水，浪花淘盡英雄。新藥研發(fā)將成為了本土藥企競爭實(shí)力的試金石，中國新藥研發(fā)的黃金十年即將涌現出一批具有國際競爭力的藥企，未來(lái)我們將拭目以待！