BTK研發(fā)又一重大突破，百濟神州BGB-3111在國內的開(kāi)發(fā)又有新進(jìn)展

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作者：二小來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2018-08-29

8月27日，百濟神州官網(wǎng)宣布《中國藥監局接受zanubrutinib用于復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤的首個(gè)新藥申請》，這即將成為百濟神州首個(gè)自主研發(fā)上市的產(chǎn)品。

百濟神州BGB-3111在國內的開(kāi)發(fā)又有新進(jìn)展

8月27日，百濟神州官網(wǎng)宣布《中國藥監局接受zanubrutinib用于復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤的首個(gè)新藥申請》，表示該公司首個(gè)布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑zanubrutinib用于復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤的NDA已獲得國家藥監局（CNDA）的受理，這即將成為百濟神州首個(gè)自主研發(fā)上市的產(chǎn)品。

B細胞惡性淋巴治療，BTK抑制劑功不可沒(méi)

布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是B細胞抗原受體信號通路中的關(guān)鍵激酶，參與調控B細胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細胞的生存及擴散中起著(zhù)重要作用，是目前臨床研究治療B細胞類(lèi)腫瘤的研發(fā)熱點(diǎn)。

目前已上市BTK抑制劑有兩個(gè)。伊布替尼（Ibrutinib）作為首個(gè)上市的第一代的BTK抑制劑，由Pharmacyclics和J&J公司合作開(kāi)發(fā)，于2013年11月被美國FDA首批上市，到目前為止，FDA已批準的適應癥包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、華氏巨球蛋白血癥(WM)和套細胞淋巴瘤(MCL)以及慢性移植物抗宿主病(cGVHD)，該產(chǎn)品于2017年08月30日獲CNDA批準用于單藥治療既往至少接受過(guò)一種治療的CLL/SLL和CML治療，但在長(cháng)期用藥治療中約20%~30%的患者出現耐受。

另一個(gè)獲批產(chǎn)品是阿斯利康的第二代BTK抑制劑Acalabrutinib，2017年10月31日獲FDA批準上市用于既往至少接受過(guò)一線(xiàn)治療失敗的MCL患者。Acalabrutinib作為第二代BTK抑制劑，相比于第一代的依魯替尼，具有更高的藥物選擇性，降低了副作用。

Zanubrutinib療效突出，百濟神州力圖打造其成為Best In Class

Zanubrutinib是百濟神州開(kāi)發(fā)的第二代BTK抑制劑，又名BGB-3111（以下用此代號簡(jiǎn)稱(chēng)），開(kāi)發(fā)制劑為膠囊劑，具有治療多種B細胞惡性淋巴實(shí)體和血液腫瘤的療效。前期臨床前數據表明，BGB-3111在抑制BTK方面比伊布替尼更具選擇性，對于EGFR、ITK、JAK3、HER2和TEC等其他激酶抑制脫靶現象比伊布替尼少，2-70倍濃度的才能達到1倍伊布替尼所產(chǎn)生的作用，因此具有更好的安全性和耐受性；同時(shí)，臨床前動(dòng)物研究也表明，BGB-3111具有很好的口服生物利用度，每日一次給藥80mg相當于伊布替尼每日一次給藥560mg， 40mg的BGB-3111游離藥物濃度與560mg的伊布替尼相當。

百濟神州早在2014年8月已在澳大利亞啟動(dòng)了針對B細胞惡性腫瘤患者的多中心、非盲和劑量遞增I期臨床試驗，在2015年美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )初步臨床數據口頭報告中指出， BGB-3111單藥治療對CLL的總應答率高達93%，對MCL的應答率達80%，相對伊布替尼對于這兩個(gè)適應癥的應答率分別為66%和43%，提示BGB-3111可能會(huì )比伊布替尼有更好的療效。

從開(kāi)發(fā)之初，百濟神州已將該產(chǎn)品作為一個(gè)全球開(kāi)發(fā)項目進(jìn)行推進(jìn)，并同時(shí)進(jìn)行中美申報，開(kāi)展多項全球多中心臨床試驗。該產(chǎn)品早在2015年6月已獲得美國FDA的IND批準，在2016年6-7月，FDA還先后授予BGB-3111治療MCL、WM、CLL的孤兒藥認定資格；2018年7月獲得FDA的快速通道資格用于治療WM，這都為后續該產(chǎn)品的FDA上市申請提供了強有力的保證。

在中國，百濟神州于2015年2月向CNDA提交了IND申請，2016年2月獲得臨床試驗批件，5月13日，公司啟動(dòng)BGB-3111在國內的I期臨床研究，并于7月5日完成首例患者給藥，同年12月7日，該產(chǎn)品啟動(dòng)國內關(guān)鍵II期臨床研究，適應癥為復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤。百濟神州在公告中也提到，此次在中國NDA申請就是基于這個(gè)包括86為復發(fā)或難治性中國MCL患者以每次160mg、每日兩次劑量進(jìn)行的單臂關(guān)鍵性II期臨床試驗結果，總體緩解率為85%，希望能通過(guò)CNDA的有條件批準上市。

Zanubrutinib全球研發(fā)高速推進(jìn)，全球多中心臨床試驗全面啟動(dòng)

BGB-3111在研發(fā)早期就將視線(xiàn)投向全球，除已在國內開(kāi)展的6項臨床研究外，還在全球多個(gè)地區啟動(dòng)了多個(gè)單藥和聯(lián)合用藥的臨床研究，適應癥涵蓋WM、CLL/SLL、MCL、DLBCL、FL和B 淋巴細胞腫瘤，聯(lián)合藥物包括苯達莫司汀、利妥昔單抗、obinutuzumab聯(lián)百濟神州在研藥物BGB-A317，具體的臨床研究列表請參見(jiàn)下表。

隨著(zhù)中國藥監與國際的接軌，特別是CNDA在7月發(fā)布的關(guān)于《接受藥品境外臨床試驗數據的技術(shù)指導原則》，對那些已經(jīng)在境外開(kāi)展臨床試驗的藥物，在國內申報時(shí)提供了更多的政策便利，可以減免部分或全部已做過(guò)的臨床試驗，進(jìn)一步促進(jìn)全球的同步開(kāi)發(fā)和上市進(jìn)度。

BGB-3111臨床研究匯總表

臨床階段	受試者	國家	啟動(dòng)日期	預計入組人數	備注
III期	WM	全球（美國、新西蘭、澳大利亞、歐洲）	2017.01.25	210	與伊布替尼頭對頭
III期	CLL/SLL	全球（美國、歐洲、澳大利亞、新西蘭和亞洲）	2017.11.02	467	與苯達莫司汀和利妥昔單抗的聯(lián)合用藥
II期	WM	中國	2017.08.08	40	2018年05月完成患者入組
	DLBCL、FL、MZL	中國	2018.01.04	40	與利妥昔單抗的聯(lián)合用藥
	DLBCL	中國	2017.06.12	100
	CLL/SLL	中國	2017.03.01	91
	MCL	中國	2017.12.07	86
	FL	全球（美國、澳大利亞、歐洲、亞洲）	2017.11.15	210	與抗CD20抗體obinutuzumab聯(lián)合用藥
I期	B 淋巴細胞腫瘤	中國	2016.06.05	41	臨床數據在第59屆ASH年會(huì )上公布：在22名受試者中，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為8.8月，CLL / SLL、FL、MCL、WM 和MZ的客觀(guān)反應（完全/部分反應）為9、3、1、1和0人，最常見(jiàn)不良反應為中性粒細胞減少（28.6%）、血小板減少（14%）、白細胞增多（14%）、淋巴細胞增多（14%）
	健康受試者（亞裔、非亞裔）	美國	2017.09.18	40	評價(jià)利福平和伊曲康唑BGB-3111的藥代動(dòng)力學(xué)影響
	B 淋巴細胞腫瘤	美國、澳大利亞、韓國、新西蘭	2014.08.	235	臨床數據在第57屆ASH年會(huì )上公布：共39名受試者，臨床未出現劑量限制**(DLT)，也未達到耐受劑量(MTD)，BGB-3111表現出較高的血漿濃度，觀(guān)察到29例客觀(guān)響應，包括3例完全緩解(CR)、1例極好部分響應(VGPR)和25例部分響應（PR）
	B 淋巴細胞腫瘤	美國、澳大利亞、韓國	2015.12	119	與抗CD20抗體obinutuzumab聯(lián)合用藥。初步臨床數據研究報告在14屆惡性淋巴瘤國際會(huì )議上發(fā)表，數據表明該組合耐受性良好，在初治CLL / SLL患者中的總體緩解率（ORR）為89％，其中22％的完全緩解率（CRs）；在復發(fā)/難治性CLL / SLL患者中的ORR為92％，CR為16％；在復發(fā)/難治性FL患者中ORR為73%，CR為33％
	B 淋巴細胞腫瘤	澳大利亞	2016.02	125	與百濟神州另一在研PD-1抗體BGB-A317聯(lián)合用藥。臨床結果在在第59屆ASH上公布，25名患者的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為5.1月(0.4-14.1月)，在10名患者(40%)中觀(guān)察到客觀(guān)緩解，證明BGB-3111 BGB-A317聯(lián)合用藥在B細胞惡性腫瘤患者中具有可控的**特征和抗腫瘤活性
	肝功能不全與健康受試者	美國	2018.05.30	30
	健康受試者	美國	2018.06.07	18	評估多劑量的BGB-3111與五種藥物（咪達唑侖，華法林，奧美拉唑，地高辛和羅蘇伐他汀）“雞尾酒”療法的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
	健康受試者	美國	2018.01.25	40	與莫西沙星比較，評價(jià)治療劑量的BGB-3111對心臟復極的影響

注：WM-華氏巨球蛋白血癥；CLL-慢性淋巴細胞白血病；SLL-小淋巴細胞淋巴瘤；DLBCL-彌漫大B細胞淋巴瘤；FL-濾泡型淋巴瘤；MZL-邊緣區淋巴瘤；MCL-套細胞淋巴瘤

截止目前，該公司尚未有自主研發(fā)的產(chǎn)品獲批上市，隨著(zhù)BGB-3111用于復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤的NDA申請被CNDA受理，基于產(chǎn)品在療效和安全性方面的良好數據和明顯的臨床優(yōu)勢，同時(shí)借著(zhù)國家政策的東風(fēng)，我們相信在不久后就能聽(tīng)到產(chǎn)品獲批上市的好消息，這也將成為百濟神州首個(gè)自主研發(fā)上市的產(chǎn)品，并實(shí)現在熱門(mén)品種競爭中，中國企業(yè)與國際制藥巨頭的強強對抗。

參考文獻：

1. 《國內BTK抑制劑申報情況、開(kāi)發(fā)進(jìn)度、臨床試驗信息匯總》

2. 百濟官網(wǎng)《BGB-3111：用于治療B-細胞惡性腫瘤的小分子BTK抑制劑》

3. 百濟官網(wǎng)《中國藥監局接受zanubrutinib用于復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤的首個(gè)新藥申請》

作者簡(jiǎn)介：二小，藥學(xué)碩士，醫藥行業(yè)從業(yè)者，從事進(jìn)口藥和新藥注冊工作，關(guān)注注冊法規和新藥動(dòng)態(tài)。

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