成人国产精品一级毛片视频,毛片三级在线观看,中国黄色在线观看,婷婷久久综合九色综合九七,久久久免费视频观看,国产99在线播放,日本成人福利

產品分類導航
CPHI制藥在線 資訊 云天 重磅肺動脈高壓藥物馬西替坦(macitentan)新工藝開發(fā)

重磅肺動脈高壓藥物馬西替坦(macitentan)新工藝開發(fā)

作者:云天  來源:CPhI制藥在線
  2017-07-31
馬西替坦(macitentan)是一種內皮素受體拮抗劑(ERA),備受醫(yī)藥市場青睞,2016年,該藥物的銷售額高達8.5億美元。因此,研究人員一直在嘗試對馬西替坦(macitentan)進行改進,以滿足不斷增長的市場需求。

       馬西替坦(macitentan)是一種內皮素受體拮抗劑(ERA),早在2013年就通過了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準,用于肺動脈高壓癥的治療。在過去的治療中,馬西替坦顯示了比其他肺動脈高壓藥物(包括波生坦(bosentan)、安貝生坦(ambrisentan)和西他生坦(sitaxsentan))更高的療效和更低的副作用。而且,馬西替坦的固體狀態(tài)非常穩(wěn)定,不易吸潮及對光不敏感,也就是說馬西替坦相對易于儲存。這些特性使得馬西替坦備受醫(yī)藥市場青睞,2016年,該藥物的銷售額高達8.5億美元。因此,研究人員一直在嘗試對馬西替坦(macitentan)進行改進,以滿足不斷增長的市場需求。

馬西替坦(macitentan)結構式

       圖一 馬西替坦(macitentan)結構式

       2012年,Bolli曾報道過對馬西替坦的合成工藝,該工藝如圖二所示。該工藝使用化合物1為原料,首先與磺酰胺化合物2在DMSO中縮合得到中間體3,而后與乙烯醇在叔丁醇鉀作用下縮合得到中間體4,最后,在NaH強堿作用下與5-溴-2-氯吡啶縮合即可合成馬西替坦(macitentan)。

Bolli對馬西替坦(macitentan)合成工藝

       圖二 Bolli對馬西替坦(macitentan)合成工藝

       但研究人員指出,Bolli報道的工藝由于需要使用大量的DMSO做溶劑以及使用危險性的NaH做堿,使得該工藝不適合工業(yè)化大規(guī)模生產,而且,需要使用高達40個當量的乙烯醇是該工藝存在的另一個缺點。

       2015年,Abele又報道了對馬西替坦合成工藝的改進,但仍然沒有避免使用DMSO做溶劑。因此,伊朗Hasti Aria Shimi 公司對馬西替坦合成工藝進行了新的改進,以便可以使用更溫和的反應條件、更高的收率得到目標產物,并避免**溶劑的使用。

馬西替坦合成新工藝

       圖三 馬西替坦合成新工藝

       馬西替坦合成新工藝如圖三所示,對于化合物1與化合物2的縮合步驟,研究人員通過對溶劑及堿的篩選發(fā)現,當使用乙腈做溶劑,碳酸鉀做堿,在50℃下即可以85%的高產率得到中間體3。而在關鍵中間體6的合成中,研究員人員通過使用乙二醇代替乙烯醇,經過條件篩選發(fā)現,以THF做溶劑,碳酸鉀做堿,在45℃條件下,只需使用1.5當量的乙二醇即可以98%的產率得到中間體6,大大減少了原料的損失。

化合物3與中間體6縮合條件篩選

       圖四 化合物3與中間體6縮合條件篩選

       最后,研究人員對化合物3與中間體6縮合條件進行了系統篩選,結果如圖四所示,研究人員發(fā)現,在45℃下,THF做溶劑,碳酸鉀做堿即可以75%以上的收率得到目標產物。

       肺動脈高壓癥是一種血流動力學疾病,可導致右心衰竭。該疾病在18-30歲等青壯年人群中最為多發(fā),對于性別,女性相對男性高發(fā)。能夠有效治療肺動脈高壓,一直是許多藥物工作者的夢想。

       總得來說,研究人員通過開發(fā),找到了一條新型、經濟且適合工業(yè)化大規(guī)模生產的馬西替坦合成工藝路線,新的工藝路線總收率達70%,且避免了昂貴試劑、**溶劑的使用,通過使用乙二醇代替乙烯醇,大大降低了反應原料的浪費(當量從40倍降低到1.5倍!)。新的工藝,為馬西替坦的市場工藝提供了強有力的保障。

       參考文獻:Nami M, Sovari S N, Haghighatnia Y, et al.Organic Preparations and Procedures International, 2017, 49(3): 258-264.

       

相關文章

合作咨詢

   肖女士    021-33392297    Kelly.Xiao@imsinoexpo.com

2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有(保留一切權利) 滬ICP備05034851號-57
邵武市| 同心县| 梨树县| 施甸县| 甘洛县| 宝鸡市| 东宁县| 文化| 邻水| 永宁县| 利津县| 绿春县| 和静县| 吉水县| 宜昌市| 溆浦县| 上蔡县| 邵武市| 青铜峡市| 高密市| 邹平县| 信阳市| 车险| 剑河县| 兴安县| 平原县| 甘德县| 乌审旗| 云和县| 凯里市| 威远县| 贵州省| 商南县| 太白县| 岳阳县| 安龙县| 灵石县| 德安县| 璧山县| 年辖:市辖区| 钟祥市|