高血壓，可以說是心血管領(lǐng)域最為常見的疾病，對(duì)我們?nèi)粘６钥梢哉f是家常便飯。但是，難治性高血壓——RH，可就不是那么簡(jiǎn)單了，它是同時(shí)用三類降壓藥物仍然控制不了血壓的疾病。它不直接致死但顯著增加腦梗等死亡風(fēng)險(xiǎn)，但又缺乏療效顯著的藥物改善。強(qiáng)烈需求＋產(chǎn)品匱乏，是妥妥的藍(lán)海市場(chǎng)。

但是，就是這個(gè)極其棘手的慢性病藍(lán)海市場(chǎng)，目前一個(gè)又一個(gè)的重磅分子開始涌現(xiàn)，先是3月11日，Mineralys Therapeutics宣布Lorundrostat治療不受控制或耐藥性高血壓的關(guān)鍵性3期臨床Launch-HTN和關(guān)鍵性2期臨床Advance-HTN均達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。然后又是7月14日，Baxdrostat在BaxHTN III 期臨床試驗(yàn)中，針對(duì)未控制或難治性高血壓患者，達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)。并且在今年八月底在著名醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了完整數(shù)據(jù)。

難治性高血壓毫無疑問是藍(lán)海市場(chǎng)，并且隨著在研管線的臨床成功，它的市場(chǎng)規(guī)模也在慢慢地膨脹起來。

鳥瞰市場(chǎng)

這里我們以grand view research的研報(bào)為例，全球市場(chǎng)方面，2023 年全球抗高血壓藥物市場(chǎng)規(guī)模估計(jì)為235.737億美元，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到306.879億美元，2024年至2030 年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為3.8%。美國(guó)方面，預(yù)計(jì)到2030年，美國(guó)抗高血壓藥物市場(chǎng)的收入將達(dá)到102.17億美元。預(yù)計(jì)2024年至2030年美國(guó)抗高血壓藥物市場(chǎng)的復(fù)合年增長(zhǎng)率為 3.2%。當(dāng)然，這里面大多都是常規(guī)的高血壓患者，它們常規(guī)治療方式如圖所示，包括利尿劑，α-受體阻滯劑，β-受體阻滯劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，血管緊張素受體阻滯劑等。

（圖片來源：頭豹研究院）

而如果是難治性高血壓，恐怕就沒這么簡(jiǎn)單了。根據(jù)2008年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）的定義，難治性高血壓在一般人群中是指使用了包括利尿劑在內(nèi)的≥3種合適劑量的降壓藥后，血壓仍高于140/90 mmHg的情況；對(duì)于血壓控制不佳的透析患者，盡管堅(jiān)持使用最大耐受劑量的β受體阻滯劑、長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑治療，容量介導(dǎo)性高血壓仍然是導(dǎo)致抵抗的最重要可治療原因。如下圖為難治性高血壓群體的畫像。

（圖片來源：Advances in the Pathogenesis and Treatment of Resistant Hypertension）

對(duì)于難治性高血壓的患者數(shù)量，不同的文獻(xiàn)或者調(diào)研報(bào)告中給出的數(shù)據(jù)不同：美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA) 的一份聲明宣稱ATRH（現(xiàn)象性難治高血壓，定義和RH差不多，不必太過糾結(jié)）患病率在12%至18%之間，和也有meta分析表明，這個(gè)數(shù)字為10.6%，16.3%；可以姑且給一個(gè)中位數(shù)，RH在高血壓患者中占15%左右。

在傳統(tǒng)的療法上，藥物治療包括一組≥3種降壓藥物。經(jīng)典方案包括以下三種藥物組合：1）RAA系統(tǒng)阻滯劑，特別是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEis) 和血管緊張素受體阻滯劑 (ARB)，典型藥物就是卡托普利；2）長(zhǎng)效鈣通道阻滯劑 (CCB)，最常見的是氨氯地平；3）長(zhǎng)效噻嗪類利尿劑，即吲達(dá)帕胺或氯噻酮。

當(dāng)然，有些降壓方案還會(huì)增加第四種藥物——鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。最典型的是螺內(nèi)酯，雖然根據(jù)臨床試驗(yàn)，增加該藥確實(shí)能增強(qiáng)降低血壓的療效，但由于該藥具有男性乳房發(fā)育、陽(yáng)痿和月經(jīng)失調(diào)等副作用，并非所有患者都能很好地耐受螺內(nèi)酯，因此使用上很謹(jǐn)慎。

如下圖為各類藥物的機(jī)制：

（圖片來源：Advances in the Pathogenesis and Treatment of Resistant Hypertension）

阿斯利康的重磅炸彈——Baxdrostat

Baxdrostat最初由羅氏公司開發(fā)，后來授權(quán)給CinCor Pharma，再到2023年1月，阿斯利康斥資18億美元收購(gòu)了CinCor pharma，baxdrotat這款藥才落到了阿斯利康的手中。

從機(jī)制上來說，baxdrostat是一種新型的醛固酮合酶抑制劑。簡(jiǎn)要介紹下機(jī)制：眾所周知，對(duì)于排泄來說，鈉離子的去向決定水的去向，鈉排的多，水就排的多。而醛固酮的作用就是核心為促進(jìn)Na離子和水潴留，促進(jìn)K離子排到尿液中，然后引起血容量增加，從而使得血壓升高。根據(jù)數(shù)據(jù)，醛固酮負(fù)責(zé)腎臟重吸收約2%的濾過鈉，這幾乎相當(dāng)于腎小球?yàn)V過率正常時(shí)人體血液中的全部鈉含量。

而醛固酮合酶抑制劑（ASI）靶向醛固酮合酶——CYP11B2酶。這個(gè)藥開發(fā)起來相對(duì)比較有難度，因?yàn)镃YP11B2的結(jié)構(gòu)與CYP11B1非常相似，所以ASI容易脫靶走到CYP11B1上，從而影響藥物療效，并造成副作用。因此雖然許多ASI進(jìn)行了一期試驗(yàn)，但只有五個(gè)化合物進(jìn)入了二期。

當(dāng)然，進(jìn)入II期臨床后，也有藥物失敗。最典型的失敗案例:olisodrostat做了和依普利酮頭對(duì)頭治療難治性高血壓的二期臨床，olisodrostat高劑量時(shí)對(duì)血壓只有適度影響，而依普利酮?jiǎng)t有更強(qiáng)勁的降壓作用。此外，它在較高濃度下抑制CYP11B1，因此會(huì)影響皮質(zhì)醇。這主要還是olisodrostat的選擇性不夠，需要選擇性更高的抑制劑。

而baxdrotat或許做到了這一點(diǎn)。在食蟹猴上進(jìn)行的動(dòng)物模型研究表明，該藥可抑制醛固酮的產(chǎn)生，但不影響促腎上腺皮質(zhì)激素引起的皮質(zhì)醇增加。這說明該藥的選擇性好，脫靶效應(yīng)低。

目前，該藥物已經(jīng)順利沖線——完成了臨床三期試驗(yàn)并取得了陽(yáng)性結(jié)果，該結(jié)果已經(jīng)在近日于歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上展示，并發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。在名為BaxHTN的三期臨床試驗(yàn)中，794例在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上分別接受1mg baxdrotat（264例）、2mg baxdrotat（266例）或安慰劑（264例）治療。主要療效終點(diǎn)是每個(gè)baxdrostat組與安慰劑組相比，從基線到第12周的坐位收縮壓變化。患者基線上，各組基線平均血壓為149/87 mmHg。

在第12周時(shí)，以1 mg和2 mg劑量接受baxdrostat治療的患者，其最小二乘平均坐位收縮壓相對(duì)于基線的變化分別為-14.5 mmHg和-15.7 mmHg，而安慰劑組的變化為-5.8 mm Hg。主要療效終點(diǎn)上，相對(duì)于安慰劑，1mg baxdrosta估計(jì)的治療差異為-8.7mmHg（P=0.001），2mg baxdrosta估計(jì)的治療差異為-9.8mmHg（P＜0.001）。做出了非常顯著的差異化，沖線成功。

當(dāng)然，上述數(shù)據(jù)是整個(gè)高血壓治療組。在難治性高血壓亞組中，表現(xiàn)也很不錯(cuò)，數(shù)據(jù)方面，1mg baxdrostat組12周時(shí)坐位收縮壓變化的最小二乘均值估計(jì)安慰劑校正差異為-9.1mmHg（P<0.001），2mg baxdrostat組為-9.8mmHg（P<0.001）。1mg baxdrostat組12周時(shí)坐位舒張壓變化的最小二乘均值估計(jì)安慰劑校正差異為-3.3mmHg（P=0.001），2mg baxdrostat組為-3.9mmHg（P<0.001）。

（圖片來源：Efficacy and Safety of Baxdrostat in Uncontrolled and Resistant Hypertension）

Lorundrostat同樣出彩

Lorundrostat與Baxdrostat是同類型的分子，它在高血壓上的表現(xiàn)同樣很出彩。相對(duì)于安慰劑做出了不錯(cuò)的差異化。它的臨床結(jié)果也發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

招募的患者基線標(biāo)準(zhǔn)為：收縮壓在140至180 mm Hg之間，舒張壓在65至110 mm Hg之間（或舒張壓在90至110 mm Hg之間，無論收縮壓如何）。符合條件的參與者停用抗高血壓藥物，并開始標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。入組時(shí)服用兩種抗高血壓藥物的參與者被分配接受奧美沙坦每日一次（40毫克）聯(lián)合吲達(dá)帕胺（2.5毫克）或氫氯噻嗪（25毫克）治療。對(duì)于入組時(shí)服用三至五種抗高血壓藥物的參與者，標(biāo)準(zhǔn)化治療方案中還包含每日10毫克氨氯地平。

經(jīng)過三周標(biāo)準(zhǔn)化治療后，血壓未得到控制的參與者按1:1:1的比例隨機(jī)分配接受每日劑量安慰劑組、每日50 mg Lorundrostat（持續(xù) 12 周）劑量組，以及每日50 mg Lorundrostat調(diào)整劑量組進(jìn)行治療。

最后結(jié)果如圖所示，在主要終點(diǎn)上，穩(wěn)定劑量組經(jīng)過安慰劑調(diào)整之后，做到了降低7.9mmHg（P=0.001）的療效，而在劑量調(diào)整組為下降6.5mmHg（P=0.006）。

（圖片來源：Lorundrostat Efficacy and Safety in Patients with Uncontrolled Hypertension）

雖然療效和P值來看比阿斯利康的baxdrostat稍遜一籌，但同樣值得稱贊。目前該藥物正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)在今年年底將會(huì)達(dá)到主要終點(diǎn)。

結(jié)語(yǔ)：雖然難治性高血壓治療起來很棘手，但現(xiàn)在確實(shí)已經(jīng)有了能夠?qū)λ鹦У乃幬?，并且已?jīng)做完了三期臨床正在申報(bào)上市，看其能否在市場(chǎng)上大放異彩吧。