肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），也叫做漸凍癥，是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是運動皮層和脊髓中的運動神經(jīng)元喪失。ALS 和額顳葉癡呆（FTD）最常見的遺傳病因是 C9orf72 基因第一個內(nèi)含子中 GGGGCC（G4C2）重復序列的擴增。這一擴增促進神經(jīng)退行性病變的機制尚不清楚，但有研究證據(jù)表明，擴增重復序列的轉(zhuǎn)錄和翻譯導致了毒性功能增益。正義鏈 G4C2 或反義鏈 C4G2 重復 RNA 可以捕獲 RNA 結(jié)合蛋白，從而破壞其功能。含重復序列的 mRNA 的翻譯會產(chǎn)生二肽重復蛋白（DPR），這些蛋白已被證明可通過多種機制發(fā)揮毒性作用。
反義寡核苷酸（ASO）藥物在杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）等疾病中獲得了成功，受此激勵，ASO 已成為 C9orf72 相關(guān)肌萎縮側(cè)索硬化癥（c9ALS）的主要治療策略。
BIIB078 是 Biogen 和 Ionis 公司合作開發(fā)的一款用于治療 c9ALS 的 ASO 藥物，旨在靶向 C9orf72 基因第一個內(nèi)含子中的 18 個堿基對序列，并通過 RNase-H 切割降解含 G4C2 重復序列的轉(zhuǎn)錄本。臨床前研究顯示，其可沉默含有 G4C2 重復序列的轉(zhuǎn)錄本，并導致 DPR 毒性蛋白負擔持續(xù)降低。在此基礎上，開展了 c9ALS 患者鞘內(nèi)注射 BIIB078 的臨床試驗。然而，臨床試驗未達到任何次要終點，也未顯示出臨床獲益。Biogen 和 Ionis 公司于 2022 年 3 月 宣告臨床試驗失敗，終止后續(xù)開發(fā)。
Why?
近日，埃默里大學的研究人員在國際頂尖學術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Molecular impact of antisense oligonucleotide therapy in C9orf72-associated ALS 的研究論文。
該研究對接受 BIIB078 治療的 c9ALS 患者進行了深入分析，發(fā)現(xiàn)該藥物在患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中實現(xiàn)了廣泛且長期分布，但并未有效減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)實質(zhì)中的毒性蛋白和病理變化，且引發(fā)了人持續(xù)的炎癥反應，并與體內(nèi)的核糖核酸酶發(fā)生了意料之外的相互作用。
該研究填補了我們在理解 BIIB078 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中的分布、療效和炎癥反應方面的重要知識空白，有助于指導未來的臨床試驗設計和執(zhí)行。
C9orf72 相關(guān)肌萎縮側(cè)索硬化癥（c9ALS）是由C9orf72 基因第一個內(nèi)含子中 GGGGCC（G4C2）重復序列的擴增所致，這種擴增生成有毒的 RNA 轉(zhuǎn)錄本，進而翻譯出毒性二肽重復蛋白（DPR）。ASO 藥物 BIIB078 旨在靶向這些有毒轉(zhuǎn)錄本，患者在接受鞘內(nèi)注射 BIIB078 治療后，腦脊液（CSF）中的毒性二肽重復蛋白（DPR）減少，但并未改善臨床結(jié)局。
在這項最新研究中，研究團隊對 8 名接受 BIIB078 治療的 c9ALS 患者在死后進行了全面的分子和神經(jīng)病理學分析，并與未使用過該藥物的 c9ALS 患者（31 人）以及非 ALS 患者（32 人）進行對比，以解答關(guān)鍵問題：
1）BIIB078 是否在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中廣泛分布？
2）它是否降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)實質(zhì)中的 G4C2 轉(zhuǎn)錄本？
3）它是否改變了 c9ALS 病理？
4）它是否引發(fā)了免疫反應？
5）它是否導致脊髓組織的蛋白質(zhì)組學變化？
該研究確定了中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中 BIIB078 與靶點的結(jié)合程度，并闡明了治療后的藥效學腦脊液（CSF）生物標志物。結(jié)果顯示，接受 BIIB078 治療的患者的腦脊液中顯示出毒性蛋白 DPR 減少，炎癥生物標志物持續(xù)增加（包括 CCL26）。BIIB078 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中廣泛分布，包括脊髓、運動皮層、小腦等，并成功進入了神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的細胞質(zhì)與細胞核。然而，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)實質(zhì)中，DPR 和磷酸化 TDP-43 仍然豐富，與未治療組沒有顯著差異。此外，治療后 c9ALS 患者脊髓的蛋白質(zhì)組學特征未發(fā)生改變，但觀察到人體內(nèi)的一種核糖核酸酶 RNase T2 的豐度顯著增加，且與 BIIB078 濃度相關(guān)，二者發(fā)生了意料之外的相互作用。
因此，盡管 BIIB078 給藥后在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中得到了廣泛分布，且最后一次給藥后超過一年的時間里仍能保持，但它并未顯著影響關(guān)鍵的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理變化，也未產(chǎn)生臨床獲益，這可能表明，c9ALS 和 FTD 疾病中的神經(jīng)退行性病變或許不是由于 C9orf72 基因中 G4C2 重復序列擴增的正義鏈及其翻譯的 DPR 蛋白所致，但現(xiàn)在放棄靶向 G4C2 重復序列轉(zhuǎn)錄本的研究方向可能還為時尚早。此外，該研究還發(fā)現(xiàn) BIIB078 治療引起了持續(xù)的炎癥反應，并與人體內(nèi)的核糖核酸酶發(fā)生了意料之外的相互作用。這凸顯了在反義寡核苷酸（ASO）療法中有必要確定能夠反映疾病相關(guān)神經(jīng)病理變化的藥效學生物標志物。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
鞘內(nèi)給藥的 BIIB078 可實現(xiàn)廣泛且持久的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透；
C9orf72 相關(guān)病理在 BIIB078 治療的患者組織中持續(xù)存在；
CCL26 是 BIIB078 治療的藥效學生物標志物；
BIIB078 總體對蛋白質(zhì)組的影響極小，除了核糖核酸酶 RNase T2 含量有所增加。
總體而言，該研究填補了我們在理解 BIIB078 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中的分布、療效和炎癥反應方面的重要知識空白。這項研究中對中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織和腦脊液進行的綜合蛋白質(zhì)組學研究為未來的 ASO 臨床研究中的分子評估提供了框架，也提供了寶貴的新見解，將有助于指導未來的臨床試驗設計和執(zhí)行。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00908-0
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