禮來公司開發(fā)的 GLP-1/GIP 雙重激動劑替爾泊肽（Tirzepatide）是已上市的減重效果最 好的藥物，在臨床試驗中可幫助肥胖者顯著減重 20% 以上。這種減重幅度表明，替爾泊肽可能對重度肥胖（BMI > 40 kg/m2）患者特別有益，在重度肥胖者中，有一部分是屬于基因突變導(dǎo)致的遺傳性肥胖，之前的臨床試驗并沒有區(qū)分此類患者，因此，尚不清楚替爾泊肽對遺傳性肥胖患者是否同樣有效。
2025 年 8 月 26 日，禮來公司聯(lián)合劍橋大學(xué)附屬阿登布魯克醫(yī)院的研究人員，在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：Tirzepatide leads to weight reduction in people with obesity due to MC4R deficiency的研究論文。
該研究表明，替爾泊肽（Tirzepatide）能夠幫助 MC4R 缺陷的遺傳性肥胖者有效減輕體重，其效果與非遺傳性肥胖者的效果相當(dāng)。因此，替爾泊肽可能是治療最常見的遺傳性肥胖癥 MC4R 缺乏癥的有效選擇。
靶向胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體和/或葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體的新一代減肥藥物正在改變肥胖癥及其并發(fā)癥患者的臨床治療。
在臨床試驗中，禮來公司開發(fā)的 GLP-1/GIP 雙重激動劑替爾泊肽（Tirzepatide）能夠讓肥胖患者（無論他是否同時患有 2 型糖尿病）的體重顯著減輕（約 20%）。是目前已上市的減重效果最 好的藥物。這種減重幅度表明，替爾泊肽可能對重度肥胖（BMI > 40 kg/m2）患者特別有益，這類患者心血管疾病的并發(fā)癥負擔(dān)最重，死亡率也最高。
黑皮質(zhì)素-4 受體（MC4R）在下丘腦、腦干及其他腦區(qū)均有表達，在饑餓感、飽腹感和食物偏好的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。MC4R 的功能缺陷導(dǎo)致的 MC4R 缺乏癥，是最常見的遺傳性肥胖癥，患者表現(xiàn)出食欲亢進、在生命最初 5 年開始體重增加、胰島素水平不成比例地升高以及兒童期線性生長加速，MC4R 缺乏癥的成年人通常有嚴重肥胖癥。
然而，MC4R 缺陷導(dǎo)致的肥胖癥難以治療。對于 MC4R 缺陷的兒童，嚴格的飲食和身體活動干預(yù)措施效果不佳，且這一群體的體重減輕更難維持。此外，MC4R 激動劑在臨床試驗未能顯示出療效。因此，目前尚無針對 MC4R 缺陷導(dǎo)致的肥胖癥的獲批治療方法。
在這項研究中，為了探究替爾泊肽對 MC4R 缺陷患者的療效，研究團隊對此前已經(jīng)完成的一項替爾泊肽治療肥胖癥的隨機對照 3 期臨床試驗 SURMOUNT-1 的遺傳數(shù)據(jù)進行了進一步分析。
在這項試驗中，研究團隊獲得了 2291 名（90%）參與者的質(zhì)量合格的 DNA 樣本，測序分析顯示，其中有 32 人（1.4%）攜帶了致病 MC4R 突變。研究團隊比較了這 32 名 MC4R 突變攜帶者和 2259 名非攜帶者在替爾泊肽治療 72 周時的體重減輕軌跡。
分析結(jié)果顯示，在基線時，MC4R 突變攜帶者的體重指數(shù)（BMI）高于非攜帶者（40 kg/m2vs 38 kg/m2）。72 周內(nèi)的減重軌跡在兩組中相當(dāng)：MC4R 突變攜帶者減重 18.3%，而非攜帶者減重 19.9%。且治療對 MC4R 突變攜帶者和非攜帶者的代謝參數(shù)的影響沒有差異。研究團隊得出結(jié)論，替爾泊肽是治療最常見的遺傳性肥胖--MC4R 缺乏癥的有效療法。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03913-2
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