隨著2025年進(jìn)入下半年，全球藥物研發(fā)領(lǐng)域再次迎來關(guān)鍵時(shí)間窗口--第三季度素來是新藥臨床讀數(shù)密集出爐的節(jié)點(diǎn)，尤其對(duì)處于注冊(cè)邊緣的項(xiàng)目而言，三期數(shù)據(jù)的公布往往決定著其商業(yè)化命運(yùn)。從免疫、自身炎癥到罕見病與神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域，一批重要的三期臨床試驗(yàn)即將在今夏末陸續(xù)揭曉。它們之中，既有首次挑戰(zhàn)同類最佳標(biāo)準(zhǔn)治療的創(chuàng)新機(jī)制，也包括在前期研究中表現(xiàn)出亮眼信號(hào)、如今即將接受最嚴(yán)苛驗(yàn)證的口服療法。這些讀數(shù)的公布不僅關(guān)系到相關(guān)企業(yè)的估值波動(dòng)，更可能重塑多個(gè)疾病領(lǐng)域的治療格局。以下是2025年第三季度最受關(guān)注的一批三期臨床讀數(shù)項(xiàng)目。

       1.Olezarsen（商品名：Tryngolza）

       ·分子形式：寡核苷酸

       ·開發(fā)商：Akcea Therapeutics / Ionis Pharmaceuticals / Theratechnologies

       ·適應(yīng)癥：嚴(yán)重高甘油三酯血癥（sHTG）

       ·III期研究：CORE

       Tryngolza是一款由Ionis Pharmaceuticals主導(dǎo)的、基于其專有LICA技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的反義寡核苷酸藥物，通過抑制apoC-III蛋白的合成來降低血清甘油三酯水平。apoC-III蛋白在肝臟中表達(dá)，是調(diào)控脂質(zhì)代謝的核心節(jié)點(diǎn)。Tryngolza已于2024年獲得FDA批準(zhǔn)，用于飲食控制不佳的家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）患者，其后開發(fā)重點(diǎn)轉(zhuǎn)向更為廣泛的重度高甘油三酯血癥人群。

       當(dāng)前的核心數(shù)據(jù)來自III期CORE研究，涉及617例sHTG患者，設(shè)計(jì)為雙盲、安慰劑對(duì)照的長(zhǎng)周期研究，評(píng)估Tryngolza皮下注射治療53周后的甘油三酯下降幅度。主要終點(diǎn)為空腹甘油三酯的基線變化比例，預(yù)計(jì)將在2025年Q3完成數(shù)據(jù)分析。若該試驗(yàn)成功，將為Tryngolza拓展至更廣適應(yīng)癥（如心血管高危人群中甘油三酯控制）提供決定性證據(jù)。同時(shí)正在進(jìn)行的CORE2試驗(yàn)（樣本量為446）也將起到支持作用。考慮到現(xiàn)有藥物如icosapent ethyl等在sHTG治療中的效果有限，而Tryngolza在FCS適應(yīng)癥中已表現(xiàn)出優(yōu)異的TG控制力，這次III期讀出將對(duì)其商業(yè)前景構(gòu)成關(guān)鍵支撐，也可能刺激市場(chǎng)對(duì)中小型RNA藥物平臺(tái)的估值修正。

       2.Zygel（ZYN002）

       ·分子形式：小分子

       ·開發(fā)商：Harmony Biosciences

       ·適應(yīng)癥：脆性X綜合征（Fragile X Syndrome）

       ·III期研究：RECONNECT

       Zygel是Harmony Biosciences開發(fā)的一款經(jīng)皮透皮遞送的純化大麻二酚（CBD）凝膠，不含任何四 氫大麻酚（THC），其獨(dú)特的遞送方式和非精神活性特性使其成為治療神經(jīng)發(fā)育類罕見病的創(chuàng)新候選藥物。其主要開發(fā)適應(yīng)癥為脆性X綜合征（FXS），這是一種X染色體上的FMR1基因突變導(dǎo)致的單基因遺傳病，常表現(xiàn)為智力發(fā)育遲緩、自閉傾向、情緒波動(dòng)和社交障礙。Zygel已獲得美國(guó)和歐盟的孤兒藥資格認(rèn)定，并被FDA授予快速通道資格。

       本次關(guān)鍵性RECONNECT III期研究，目標(biāo)是驗(yàn)證Zygel在FXS患者中改善行為癥狀的療效，尤其關(guān)注此前在CONNECT-FX研究中發(fā)現(xiàn)的高甲基化FMR1亞組（≥90%甲基化患者），這部分人群在以往研究中對(duì)Zygel反應(yīng)顯著。CONNECT-FX的亞組分析顯示，該人群在焦慮、易怒、社交孤立等維度上獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。RECONNECT試驗(yàn)全面納入該亞組，采用更敏感的行為評(píng)估量表，并延長(zhǎng)觀察時(shí)間。預(yù)計(jì)在2025年Q3獲得頂線數(shù)據(jù)，若成功將推動(dòng)Zygel成為首個(gè)獲批用于治療FXS行為癥狀的藥物，為目前尚無FDA批準(zhǔn)治療的這一罕見疾病人群提供急需的藥物選項(xiàng)。

       3.RAP-219

       ·分子形式：小分子

       ·開發(fā)商：Rapport Therapeutics

       ·適應(yīng)癥：局灶性癲癇發(fā)作（部分性癲癇）

       ·III期研究：RAP-219-FOS-201（IIa期開放標(biāo)簽研究）

       RAP-219是一種靶向TARPγ8的AMPA受體陰性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑（NAM），由Rapport Therapeutics開發(fā)，用于治療難治性局灶性癲癇發(fā)作。其獨(dú)特的機(jī)制在于通過選擇性調(diào)控表達(dá)于大腦特定區(qū)域（如海馬與新皮質(zhì)）中的TARPγ8，從而實(shí)現(xiàn)空間特異性神經(jīng)抑制，避免傳統(tǒng)AMPA受體拮抗劑所導(dǎo)致的廣泛性鎮(zhèn)靜、副作用和運(yùn)動(dòng)障礙。這一"神經(jīng)解剖靶向"策略被Rapport稱為其"pipeline-in-a-product"的核心優(yōu)勢(shì)，RAP-219也被視為可拓展至躁狂癥和其他精神類適應(yīng)癥的潛力藥物。

       此次即將公布的RAP-219-FOS-201研究為一項(xiàng)開放標(biāo)簽的IIa期研究，評(píng)估其在難治性局灶性癲癇患者中的療效和安全性。研究主要終點(diǎn)為癲癇發(fā)作頻率變化，次要終點(diǎn)包括藥物耐受性、不良事件報(bào)告以及認(rèn)知功能變化等。此前的I期研究表明RAP-219在5天內(nèi)即可達(dá)到50-70%受體占有率，無中樞抑制、嗜睡或運(yùn)動(dòng)副作用的信號(hào)，為本次IIa試驗(yàn)提供良好基礎(chǔ)。如果數(shù)據(jù)讀出積極，將為其進(jìn)入更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)奠定臨床和投資基礎(chǔ)，也可能在2026年拓展至躁郁癥領(lǐng)域。

       4.Efzofitimod

       ·分子形式：融合蛋白

       ·開發(fā)商：aTyr Pharma（合作方：Kyorin Pharmaceutical）

       ·適應(yīng)癥：肺結(jié)節(jié)?。⊿arcoidosis）

       ·III期研究：EFZO-FIT

       Efzofitimod是一款融合蛋白，由組織?；D(zhuǎn)移RNA合成酶（HARS）的免疫調(diào)節(jié)片段與Fc結(jié)構(gòu)域融合而成，能夠選擇性靶向神經(jīng)纖毛蛋白受體2（neuropilin-2）活化的髓系細(xì)胞，從而在不引發(fā)免疫抑制的前提下調(diào)節(jié)慢性炎癥狀態(tài)。其主要開發(fā)方向?yàn)榉谓Y(jié)節(jié)病，這是一種肉芽腫性自身免疫病，表現(xiàn)為肺功能下降、長(zhǎng)期類固醇依賴及高復(fù)發(fā)率，尚無靶向藥物獲批治療。

       EFZO-FIT是其注冊(cè)性III期全球多中心研究，于2022年啟動(dòng)，設(shè)計(jì)為52周的安慰劑對(duì)照研究，分別比較3 mg/kg與5 mg/kg劑量下的療效和安全性。主要終點(diǎn)為類固醇減量能力，次要終點(diǎn)則包括肺功能參數(shù)、癥狀評(píng)分等。研究共入組268名患者，覆蓋美國(guó)、歐洲、日本和巴西多個(gè)中心。試驗(yàn)設(shè)計(jì)包含強(qiáng)制性類固醇緩減，體現(xiàn)了藥物作為替代長(zhǎng)期類固醇治療策略的潛力。aTyr計(jì)劃于2025年Q3公布頂線結(jié)果，若該研究取得成功，將推動(dòng)Efzofitimod成為首 款結(jié)節(jié)病靶向療法，或也為其他自身免疫性間質(zhì)性肺病提供先例。

       5.AD109（aroxybutynin/atomoxetine固定復(fù)方）

       ·分子形式：小分子

       ·開發(fā)商：Apnimed

       ·適應(yīng)癥：阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）

       ·III期研究：LunAIRo

       AD109是一款首 創(chuàng)口服藥物組合，用于治療中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停。它結(jié)合了兩種作用機(jī)制：atomoxetine是一種去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRI），可增強(qiáng)上氣道肌肉張力；而R-aroxybutynin則是抗膽堿能成分，有助于穩(wěn)定氣道結(jié)構(gòu)。該復(fù)方設(shè)計(jì)旨在通過神經(jīng)調(diào)控機(jī)制防止夜間氣道塌陷，構(gòu)成對(duì)持續(xù)氣道正壓通氣（PAP）的非設(shè)備替代方案。

       LunAIRo試驗(yàn)為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究，入組對(duì)象為不耐受或拒絕使用PAP設(shè)備的OSA患者，觀察周期長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月。主要終點(diǎn)為AHI4事件頻率（氣道塌陷與血氧下降聯(lián)合指標(biāo)），次要終點(diǎn)包括疲勞評(píng)分（PROMIS-Fatigue）和日間嗜睡等癥狀改善。AD109此前已獲得FDA快速通道認(rèn)定，若LunAIRo讀出積極，將成為首 款改善上氣道神經(jīng)肌肉功能的藥物，有望改變目前以機(jī)械干預(yù)為主的OSA治療模式。

       2025年7月，Apnimed公布了AD109在LunAIRo三期臨床試驗(yàn)中的關(guān)鍵結(jié)果，顯示該藥物在治療中重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）方面療效顯著。試驗(yàn)共納入660名患者，結(jié)果表明，在第26周時(shí)，AD109治療組的呼吸暫停-低通氣指數(shù)（AHI）較基線平均下降46.8%，而安慰劑組僅下降6.8%，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；這一改善在第51周依然顯著維持（P<0.001）。此外，AD109組在低氧負(fù)荷（hypoxic burden）和氧脫飽和指數(shù)（ODI）方面均顯示出顯著優(yōu)效，且達(dá)到AHI改善≥50%和AHI控制在正常范圍（<5）的患者比例遠(yuǎn)高于安慰劑組。安全性方面，AD109耐受良好，未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。這一結(jié)果與2025年5月公布的SynAIRgy三期試驗(yàn)一致，進(jìn)一步證實(shí)AD109作為首 款口服OSA藥物的潛力，為后續(xù)在2026年初向FDA提交新藥申請(qǐng)（NDA）奠定了基礎(chǔ)。

       6.Obefazimod

       ·分子形式：小分子

       ·開發(fā)商：Abivax S.A.

       ·適應(yīng)癥：中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）

       ·III期研究：ABTECT-1/2

       Obefazimod是一種小分子RNA調(diào)控藥物，可增強(qiáng)microRNA-124（miR-124）表達(dá)，通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后炎癥通路下調(diào)多種促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-17等）及Th17細(xì)胞，構(gòu)建了一種不同于TNF或JAK抑制劑的新型機(jī)制。此次即將公布的ABTECT-1與ABTECT-2為雙III期誘導(dǎo)期研究，旨在評(píng)估其在中重度UC患者中的有效性與安全性，研究共納入1275例患者，試驗(yàn)成功完成提前招募。

       此前的IIb期研究中，Obefazimod在8周內(nèi)顯著降低改良Mayo評(píng)分（MMS），并在生物制劑失敗和JAK難治人群中顯示療效，長(zhǎng)期開放延伸研究亦顯示52.5%的患者在96周時(shí)維持臨床緩解。2025年7月，Abivax公布了Obefazimod在兩項(xiàng)三期誘導(dǎo)期研究ABTECT1與ABTECT2中的積極結(jié)果，確立了其在中重度潰瘍性結(jié)腸炎（UC）中的早期療效。50mg劑量在第8周達(dá)到主要終點(diǎn)的臨床緩解率，ABTECT1為19.3%，ABTECT2為13.4%，聯(lián)合分析后總體安慰劑校正緩解率為16.4%，均具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）。25mg劑量在ABTECT1中同樣達(dá)標(biāo)（21.4%），但在ABTECT2中未顯示顯著療效。所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)如黏膜愈合與內(nèi)鏡改善均顯著優(yōu)于安慰劑組。Obefazimod整體安全性良好，未見新的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。

       該結(jié)果標(biāo)志著這款miR-124上調(diào)劑首次在三期研究中證實(shí)其作為口服炎癥調(diào)節(jié)藥物的潛力，支持其在維持治療階段的進(jìn)一步推進(jìn)，后續(xù)維持期讀數(shù)預(yù)計(jì)于2026年第二季度公布。若其結(jié)果確認(rèn)其誘導(dǎo)期療效，并保持一貫的安全性，Obefazimod將成為繼Tofacitinib、Upadacitinib之后，又一款機(jī)制獨(dú)特、具有口服便利性的UC新藥，預(yù)計(jì)將于2026年下半年遞交NDA。

       Ref.

       Ionis announcesolezarsen FCS New Drug Application accepted for Priority Review and enrollment in Phase 3 sHTG program completed. PR Newswire, 25. 06. 2024.

       Long-term ZYN002 eases irritability in fragile X patients: Trial data. Fragile X. 25. 04. 2025.

       Study Evaluating the Safety and Efficacy of RAP-219 in Adult Participants With Refractory Focal Epilepsy. Rapport Therapeutics Inc.

       aTyr Pharma Announces Last Patient Visit in Phase 3 EFZO-FIT Study of Efzofitimod in Patients with Pulmonary Sarcoidosis. aTyr Pharma Inc. Press Release. 22. 06. 2025.

       Apnimed Reports Positive Topline Results from Second Phase 3 Trial of AD109, Reinforcing Potential of First Oral Pill of Obstructive Sleep Apnea. PR Newswire. 23. 06. 2025.

       Obefazimod Phase III Success Pushes Abivax Stock to Record Highs. Xtalks. 25. 07. 2025.