登上Nature Cancer封面：中科大劉連新團(tuán)隊(duì)等揭示相分離促進(jìn)肝癌發(fā)展的新機(jī)制

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作者：王聰來源：生物世界

2025-08-27

對(duì)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的耐藥性削弱了其在肝細(xì)胞癌（HCC）中的臨床療效。由相分離（Phase Separation）形成的應(yīng)激顆粒（Stress Granules）對(duì)于應(yīng)激反應(yīng)至關(guān)重要，并且可能與治療抵抗有關(guān)，但其在肝細(xì)胞癌中的機(jī)制尚不清楚。

對(duì)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的耐藥性削弱了其在肝細(xì)胞癌（HCC）中的臨床療效。由相分離（Phase Separation）形成的應(yīng)激顆粒（Stress Granules）對(duì)于應(yīng)激反應(yīng)至關(guān)重要，并且可能與治療抵抗有關(guān)，但其在肝細(xì)胞癌中的機(jī)制尚不清楚。

近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）劉連新、王繼洲、宋瑞鵬、張樹庚、王嘉倍等人在 Nature 子刊 Nature Cancer 上發(fā)表了題為：RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma 的研究論文，該論文還被選為封面論文。

該研究表明，RIOK1 相分離通過應(yīng)激顆粒限制 PTEN 翻譯，促進(jìn)肝細(xì)胞癌的腫瘤生長(zhǎng)。

相分離塑造了肝細(xì)胞癌中的應(yīng)激適應(yīng)性

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過篩選發(fā)現(xiàn)，非典型絲氨酸/蘇氨酸激酶 RIOK1 在肝細(xì)胞癌（HCC）中高表達(dá)，且與不良預(yù)后相關(guān)，并且在各種應(yīng)激壓力條件下由 NRF2 轉(zhuǎn)錄激活。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，RIOK1 通過將 IGF2BP1 和 G3BP1 融入應(yīng)激顆粒中而發(fā)生液-液相分離（LLPS），這些應(yīng)激顆粒會(huì)隔離 PTEN mRNA，從而降低其翻譯水平。這一過程激活戊糖磷酸通路，有助于緩解應(yīng)激壓力并保護(hù)細(xì)胞免受酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的損害。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，小分子西達(dá)本胺（Chidamide，一種選擇性組蛋白去乙?；敢种苿┛上抡{(diào) RIOK1 并增強(qiáng)酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的療效。研究團(tuán)隊(duì)還在對(duì)多納非尼（Donafenib）耐藥的肝細(xì)胞癌（HCC）患者腫瘤中發(fā)現(xiàn)了 RIOK1 陽(yáng)性應(yīng)激顆粒的存在。

研究團(tuán)隊(duì)還在對(duì)多納非尼（Donafenib）耐藥的肝細(xì)胞癌（HCC）患者腫瘤中發(fā)現(xiàn)了 RIOK1 陽(yáng)性應(yīng)激顆粒的存在。

1、耐藥機(jī)制解析：RIOK1 相分離介導(dǎo)的應(yīng)激顆粒調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

應(yīng)激顆粒形成：在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療壓力下，HCC 細(xì)胞通過 RIOK1 的液-液相分離（LLPS）招募 IGF2BP1（RNA結(jié)合蛋白）和 G3BP1（應(yīng)激顆粒標(biāo)志蛋白），形成動(dòng)態(tài)應(yīng)激顆粒。
PTEN mRNA 隔離與翻譯抑制：應(yīng)激顆粒選擇性包裹 PTEN mRNA（腫瘤抑制因子），阻礙其翻譯為 PTEN 蛋白，導(dǎo)致 PTEN/PI3K/AKT 通路失活。
代謝重編程：PTEN 缺失激活戊糖磷酸途徑（PPP），通過增加 NADPH 生成和抗氧化能力，幫助癌細(xì)胞清除 TKI 誘導(dǎo)的活性氧（ROS），維持癌細(xì)胞生存。

2、關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：從分子機(jī)制到臨床關(guān)聯(lián)

NRF2-RIOK1 調(diào)控軸：氧化應(yīng)激（例如 TKI 治療）激活 NRF2，轉(zhuǎn)錄上調(diào) RIOK1 表達(dá)，形成正反饋環(huán)路增強(qiáng)癌細(xì)胞適應(yīng)性。
小分子抑制劑干預(yù)：選擇性組蛋白去乙酰化酶抑制劑西達(dá)本胺（Chidamide）可下調(diào) RIOK1 表達(dá)，破壞應(yīng)激顆粒穩(wěn)定性，逆轉(zhuǎn) TKI 治療的耐藥性。
臨床驗(yàn)證：在多納非尼（Donafenib）耐藥的 HCC 患者腫瘤組織中檢測(cè)到 RIOK1 陽(yáng)性應(yīng)激顆粒，且與患者預(yù)后不良相關(guān)。

3、研究意義與轉(zhuǎn)化方向：靶向相分離，破解 TKI 耐藥的新策略

聯(lián)合治療方案：TKI + 西達(dá)本胺聯(lián)用，或可協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤效果。
生物標(biāo)志物開發(fā)：RIOK1 表達(dá)水平或應(yīng)激顆粒動(dòng)態(tài)，可作為預(yù)測(cè) TKI 療效的指標(biāo)，指導(dǎo)個(gè)體化治療。
新靶點(diǎn)探索：靶向 RIOK1 相分離界面或 IGF2BP1-RNA 相互作用的小分子藥物設(shè)計(jì)，可能特異性阻斷應(yīng)激顆粒形成。

總的來說，該研究揭示了肝細(xì)胞癌（HCC）中應(yīng)激顆粒-代謝重編程-TKI 治療耐藥的因果鏈條，提出通過抑制 RIOK1 相分離破壞癌細(xì)胞的"應(yīng)激緩沖系統(tǒng)"，為改善 TKI 療效提供了新方向。

值得一提的是，Nature Cancer 期刊同期發(fā)表了香港城市大學(xué)尹慧勇教授的題為：Stress granules shape metabolic reprogramming and drug resistance 的新聞與觀點(diǎn)文章。

文章指出，癌細(xì)胞會(huì)形成應(yīng)激顆粒，從而能夠適應(yīng)應(yīng)激壓力并存活下來。劉連新等人的這項(xiàng)最新研究表明，在藥物治療后，肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞會(huì)通過 RIOK1 激酶介導(dǎo)的相分離，促進(jìn) PTEN mRNA 被隔離到應(yīng)激顆粒中，這會(huì)激活戊糖磷酸通路，有利于癌細(xì)胞存活，揭示了應(yīng)激顆粒影響代謝重編程和癌癥耐藥性。

研究團(tuán)隊(duì)還在對(duì)多納非尼（Donafenib）耐藥的肝細(xì)胞癌（HCC）患者腫瘤中發(fā)現(xiàn)了 RIOK1 陽(yáng)性應(yīng)激顆粒的存在。