結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）是全世界范圍內(nèi)發(fā)病人數(shù)第三的癌癥（每年近 200 萬(wàn)人，僅次于肺癌和乳腺癌），死亡人數(shù)第二的癌癥（每年近 100 萬(wàn)人，僅次于肺癌），與結(jié)直腸癌相關(guān)的基因突變主要為非編碼的，位于順式調(diào)控元件（CRE）中，但其潛在機(jī)制仍不清楚。
2025 年 8 月 25 日，武漢大學(xué)繆小平教授、田劍波教授團(tuán)隊(duì)，在 Nature 子刊 Nature Cancer 上發(fā)表了題為：Characterization of cis-regulatory elements and functional variants in colorectal cancer using epigenomics and CRISPRi screenings 的研究論文。
該研究利用表觀基因組學(xué)和 CRISPRi 篩選，鑒定了結(jié)直腸癌中的順式調(diào)控元件和功能突變，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與癌前病變和結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)的單核苷酸突變--rs10871066，并揭示了促癌機(jī)制。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用來(lái)自 533 個(gè)結(jié)直腸組織（涵蓋正常組織到早期腺瘤再到癌癥）的多組學(xué)數(shù)據(jù)建立了一個(gè)動(dòng)態(tài)表觀遺傳圖譜，鑒定出 7492 個(gè)差異順式調(diào)控元件（CRE），這些元件與 5490 個(gè)靶基因相關(guān)聯(lián)。
高通量 CRISPR 干擾（CRISPRi）篩選揭示了 265 個(gè)與結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖相關(guān)的功能性 CRE。基于功能性 CRE 突變的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）在 476770 名個(gè)體中有效預(yù)測(cè)了結(jié)直腸癌及癌前病變。值得注意的是，功能突變體 rs10871066 與癌前病變和結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。
從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，rs10871066 通過(guò) FOXP1 和 TCF7L2 介導(dǎo)的沉默子向增強(qiáng)子的轉(zhuǎn)換，遠(yuǎn)端上調(diào) KLF5 以激活致癌通路，并上調(diào) PIBF1 以抑制自然殺傷（NK）細(xì)胞的細(xì)胞毒性。
總的來(lái)說(shuō)，該研究構(gòu)建了一個(gè)全面的動(dòng)態(tài)表觀基因組圖譜，開(kāi)發(fā)了基于功能研究的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（PRS）模型用于風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)，并揭示了結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-025-01031-z
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