異種移植（Xenotransplantation）是指將一個物種的器官移植到另一個物種體內(nèi)，最近幾年，該領(lǐng)域取得了一系列令人矚目的突破。2021 年 10 月，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心首次將基因編輯的豬腎臟移植給了一位腦死亡女性。2022 年 1 月，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院進行了首例活人移植基因編輯豬心臟的手術(shù)，患者在移植后存活了約 2 個月時間。
2025 年 3 月，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院竇科峰院士團隊等在 Nature 期刊發(fā)表論文【1】。首次將基因編輯的豬肝臟移植給一名腦死亡患者，該器官在腦死亡患者體內(nèi)成功存活并正常工作 10 天。
這些突破在全世界范圍內(nèi)引發(fā)了廣泛關(guān)注，讓我們?nèi)计鹆耸褂没蚓庉嬝i作為供體進行異種移植來緩解人類器官移植短缺的希望。然而，肺移植因其解剖學(xué)和生理學(xué)復(fù)雜性，面臨著不同于其他實體器官移植的挑戰(zhàn)。基因編輯的豬肺尚未被移植到人體內(nèi)，因此，在異種肺移植的背景下，人體免疫反應(yīng)以及發(fā)生超急性排斥反應(yīng)的可能性等關(guān)鍵問題仍未得到解答。
2025 年 8 月 25 日，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院徐鑫、劉小友、何建行等人在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：Pig-to-human lung xenotransplantation into a brain-dead recipient 的研究論文。
該論文報道了世界首個將基因編輯的豬肺成功移植到腦死亡的人類患者體內(nèi)的案例，其能夠存活 9 天并發(fā)揮功能。據(jù)悉，這是跨物種肺移植的首例記錄，具有潛在的臨床應(yīng)用前景。
在這項最新研究中，研究團隊報告了一例豬到人的肺異種移植案例，將一只經(jīng)過六基因編輯的豬肺移植到了一名因腦出血而腦死亡的 39 歲男性受者體內(nèi)。
和之前的基因編輯的豬肝臟異種移植一樣，該基因編輯供體豬同樣來自成都中科奧格生物科技有限公司，研究團隊對供體豬（巴馬小型豬）進行了六基因編輯改造：
刪除豬的三大"危險分子"基因：GTKO、CMAH 和 B4GALNT2，這三個豬基因會表達引起超急性排斥和急性體液性排斥的豬抗原；
加入了三重"保護盾"基因：人類補體調(diào)節(jié)蛋白基因 hCD46、hCD55，人類凝血調(diào)節(jié)蛋白基因 hTBM，前兩個人類基因能夠抑制免疫攻擊，第三個人類基因能夠防止凝血紊亂。這三個人類基因通過 CRISPR 介導(dǎo)的 HDR 修復(fù)插入了豬基因組中的安全港位點。
在為期 216 小時（9天）的監(jiān)測期內(nèi)，移植的基因編輯豬肺保持了活力和功能，未出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)或感染的跡象。
移植手術(shù)后 24 小時觀察到了嚴重水腫，類似于原發(fā)性移植物功能障礙，可能是由于缺血再灌注損傷所致。術(shù)后第 3 天和第 6 天，抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)似乎導(dǎo)致了異種移植物受損，到第 9 天時部分恢復(fù)。免疫抑制方案包括抗胸腺細胞兔球蛋白、巴利昔單抗、利妥昔單抗、依庫珠單抗、托法替尼、他克莫司、嗎替麥考酚酯以及逐漸減量的糖皮質(zhì)激素，術(shù)后根據(jù)免疫狀態(tài)評估對方案進行調(diào)整。
該研究代表了豬肺人體移植的第一步，證明了豬到人的肺異種移植的可行性，該研究還表明，移植后的器官排斥和感染相關(guān)的重大挑戰(zhàn)依然存在，因此，仍需通過改進優(yōu)化對供體豬的基因編輯改造，并改良用于預(yù)防對移植肺的免疫介導(dǎo)排異和維持長期功能的免疫抑制藥物。
該試驗中的供體豬提供者、成都中科奧格生物科技有限公司創(chuàng)始人潘登科研究員對《生物世界》表示，對于肺移植而言，無論是同種移植還是異種移植，都面臨著比其他實體器官移植大得多的障礙。這些挑戰(zhàn)包括強烈的免疫排斥反應(yīng)、對缺血再灌注損傷的高度敏感性、復(fù)雜的器官相容性問題以及因為直接暴露于外部環(huán)境從而增加感染風(fēng)險。該案例表明，經(jīng)過基因編輯改造的豬肺能夠在沒有超急性排斥反應(yīng)的情況下保持活力和功能；然而，觀察到的并發(fā)癥--嚴重的肺損傷、快速水腫形成、抗體介導(dǎo)的損傷--在很大程度上是在已知生物學(xué)障礙范圍內(nèi)的預(yù)期結(jié)果。盡管這些結(jié)果為人類對異種肺的免疫反應(yīng)提供了有價值的機制見解，但也表明肺異種移植走向臨床應(yīng)用的道路比其他器官（例如腎臟）要艱難得多。
這項研究強調(diào)，可能需要進一步的基因改造來改善結(jié)果。肺部廣泛的毛細血管網(wǎng)絡(luò)使其極易發(fā)生微血管血栓形成和凝血功能障礙。引入額外的人類轉(zhuǎn)基因，例如內(nèi)皮蛋白 C 受體（EPCR）和血管性血友病因子（vWF），可能有助于改善凝血失調(diào)并提高移植物存活率。此外，肺部含有大量的常駐巨噬細胞群，其在免疫識別和排斥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。引入人類 CD47 可能有助于減輕對異種細胞的吞噬清除，并降低先天免疫激活。針對免疫檢查點通路或過表達抗炎分子（例如 HO-1）也可能有助于調(diào)節(jié)該案例中觀察到的強烈炎癥反應(yīng)。
總的來說，盡管這項開創(chuàng)性研究在異種移植研究中意義重大，但它也清楚地表明，要在人體內(nèi)實現(xiàn)肺異種移植的存活，還需要更多的基因工程改造和優(yōu)化免疫抑制方案。距離臨床應(yīng)用仍有很長的路要走，持續(xù)嚴格的臨床前研究--包括在已故人類受體和動物模型中的研究--對于克服這些障礙至關(guān)重要。這項工作奠定了重要的基礎(chǔ)，但也令人清醒地意識到異種肺移植固有的復(fù)雜性。
在異種移植領(lǐng)域，中國科學(xué)家走在了世界前沿--在完成了世界首例基因編輯豬肝臟的人體移植，又完成了世界首例基因編輯豬肺的人體移植。同時，完成的基因編輯豬腎臟人體移植，患者已長期存活近 6 個月，且狀態(tài)良好。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03861-x
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