西南交通大學發(fā)表有關水凝膠纖維復合設備的最新Cell子刊論文

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作者：王聰來源：生物世界

2025-08-27

免疫檢查點阻斷（ICB）療法改變了癌癥治療格局，然而，其在膠質母細胞瘤（GBM）復發(fā)的臨床試驗中療效有限，這在很大程度上是因為膠質母細胞瘤的術后腫瘤微環(huán)境（pTME）呈現(xiàn)“免疫冷腫瘤”表型，其特征為細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）浸潤不足及功能受損。

免疫檢查點阻斷（ICB）療法改變了癌癥治療格局，然而，其在膠質母細胞瘤（GBM）復發(fā)的臨床試驗中療效有限，這在很大程度上是因為膠質母細胞瘤的術后腫瘤微環(huán)境（pTME）呈現(xiàn)"免疫冷腫瘤"表型，其特征為細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）浸潤不足及功能受損。

2025 年 8 月 22 日，在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上發(fā)表了題為：Immunoregulatory hydrogel-fiber composite device as a local T cell activator for inhibiting glioblastoma recurrence 的研究論文。

我們開發(fā)了一種水凝膠纖維復合設備（HFCD），作為局部激活細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）的手段，以增強免疫檢查點阻斷（ICB）療法對膠質母細胞瘤（GBM）復發(fā)的療效。該設備中的水凝膠成分可調節(jié)酸性的術后腫瘤微環(huán)境（pTME），為 CTL 建立有利生態(tài)位，分層結構纖維中趨化因子 CXCL10 和 PD-L1 抑制劑的定時釋放可增強 CTL 浸潤并維持其細胞毒性功能。在原位 GBM 切除模型中，HFCD 介導的治療使 40% 的病例完全抑制了復發(fā)，顯著延長了中位生存期。這些結果表明，HFCD 對 CTL 的綜合影響為對抗"免疫荒漠"腫瘤的復發(fā)提供了一種廣泛適用的策略。

2025 年 8 月 22 日，在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上發(fā)表了題為：Immunoregulatory hydrogel-fiber composite device as a local T cell activator for inhibiting glioblastoma recurrence 的研究論文。

膠質母細胞瘤（GBM）是最常見且最惡性的腦腫瘤，約占所有膠質瘤的 57%。盡管基于手術的多模式治療取得了進展，但膠質母細胞瘤本質上具有侵襲性，導致復發(fā)率超過 90%。治療帶來的選擇壓力所引發(fā)的突變負荷增加，以及腫瘤干細胞樣細胞比例較高，使得復發(fā)性膠質母細胞瘤更具侵襲性。

在各種適應性機制中，殘余膠質母細胞瘤細胞上 PD-L1 的過度表達為復發(fā)預防中的免疫檢查點阻斷（ICB）療法提供了分子靶點。但不幸的是，相當一部分術后患者對基于 PD-L1 阻斷的療法響應有限。術后腫瘤微環(huán)境（pTME）中免疫抑制的加劇，包括細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）的耗竭、免疫抑制細胞的浸潤以及免疫監(jiān)視功能的失效，已被認為與臨床獲益減少有關。

鑒于這些因素，重塑術后腫瘤微環(huán)境（pTME）內的免疫格局可能是一種干預策略，有助于增強免疫檢查點阻斷（ICB）療法對膠質母細胞瘤（GBM）復發(fā)的響應性和持久性。

現(xiàn)有的調節(jié)方法側重于免疫細胞功能調節(jié)、代謝重編程和表觀遺傳操作。這些干預措施旨在增強免疫介導的腫瘤識別和清除。憑借精準可控的遞送能力，藥物遞送系統(tǒng)能夠克服生物屏障，提高藥物生物利用度，并將全身不良反應降至最低，從而有助于調節(jié)腫瘤微環(huán)境。特別是，可植入和原位形成的制劑顯示出前景，它們能夠直接調節(jié)腫瘤微環(huán)境（例如乳酸、氧氣和谷胱甘肽等）的環(huán)境特性，并刺激切除腔內的效應細胞。這為免疫檢查點阻斷療法創(chuàng)造了免疫學上有利的微環(huán)境。然而，局部 pTME 調節(jié)所引發(fā)的代謝環(huán)境變化以及持續(xù)的抗原刺激可能會加速駐留 CTL 的耗竭。此外，近期的研究表明，免疫檢查點阻斷（ICB）療法的療效取決于免疫檢查點抑制的效率以及外周 CTL 向腫瘤部位的募集情況。膠質母細胞瘤切除腔的酸性環(huán)境（pH 值約為 7.0）會導致 CTL 的趨化性脫敏，從而妨礙其向 pTME 的浸潤。

這些發(fā)現(xiàn)凸顯了開發(fā)能夠對細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）的募集、細胞功能重塑以及免疫檢查點阻斷（ICB）進行程序性協(xié)調的遞送系統(tǒng)的需求。與免疫級聯(lián)反應實現(xiàn)精準同步的要求對給藥系統(tǒng)的設計和性能提出了極高的要求。因此，這種潛在的治療策略尚未成功應用于預防膠質母細胞瘤的復發(fā)。

在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)了一種水凝膠纖維復合設備（hydrogel-fiber composite device，HFCD），作為局部藥物遞送支架，通過協(xié)調術后腫瘤微環(huán)境（pTME）的調控來抑制膠質母細胞瘤（GBM）的復發(fā)。

HFCD 具有碳酸鈉交聯(lián)的季銨化殼聚糖（QCS）水凝膠和分層結構的靜電紡絲纖維。這些纖維在其內部腔體中封裝了 CXCL10，而在 PLGA 基質中封裝了 PD-L1 抑制劑。其在植入 GBM 切除腔后，其中的碳酸鈉中和了酸性 pTME，同時水凝膠分解，暴露出分層結構的纖維，纖維內部腔體因吸水而破裂，釋放出 CXCL10，形成趨化梯度，特異性地將細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）招募到 pTME 中。從 PLGA 基質中持續(xù)釋放的 PD-L1 抑制劑維持 PD-L1 的阻斷，增強浸潤 CTL 對殘余 GBM 細胞的識別和細胞毒性活性。通過時空協(xié)調免疫調控，該策略減輕了膠質母細胞瘤 pTME 的免疫抑制，并增強了免疫檢查點阻斷介導的對 GBM 復發(fā)的防護作用。

在原位 GBM 切除模型中，HFCD 治療實現(xiàn)了 40%的無復發(fā)生存率，并將中位生存期延長至 49 天，同時誘導了免疫記憶反應。

這些結果表明 HFCD 是一種有前景的膠質母細胞瘤（GBM）輔助治療設備，具有臨床轉化潛力和對免疫抑制性腫瘤的可擴展性。