隨著越來越多價(jià)格高昂的基因療法進(jìn)入市場，這些一次性治愈性療法不斷刷新著美國最貴藥物的榜單。

       短短兩年內(nèi)，《Fierce Pharma》雜志 2023 年最貴藥物榜單中有一半已被一批更新、更貴的療法取代。今年榜單上的藥物均為一次性療法，這意味著像 Myalept 這樣由藥房配藥的藥物退出了舞臺(tái)。Myalept 是一種治療瘦素缺乏癥的藥物，多年來以每年 126 萬美元的費(fèi)用位居全球最貴藥物之列。

       自去年在美國獲批以來，協(xié)和麒麟（Kyowa Kirin）公司定價(jià) 425 萬美元的異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良基因療法 Lenmeldy 就一直是最貴的藥物。Lenmeldy 取代了 CSL 公司的血友病 B 療法 Hemgenix，后者定價(jià) 350 萬美元，占據(jù)榜首一年多時(shí)間。曾有一小段時(shí)間，輝瑞（Pfizer）公司的競品血友病 B 基因療法 Beqvez 與 Hemgenix 價(jià)格持平。

       Beqvez 上市不到一年，輝瑞便于今年 2 月宣布將其退市。該藥物于 2024 年4 月獲批，標(biāo)價(jià) 350 萬美元，但在上市期間沒有患者接受過商業(yè)化的 Beqvez治療。輝瑞當(dāng)時(shí)表示，患者和醫(yī)生對(duì)血友病基因療法興趣有限，是其退出市場的部分原因。此舉標(biāo)志著輝瑞公開的基因療法項(xiàng)目畫上句號(hào)，此前這家紐約制藥公司已采取一系列措施逐步退出該領(lǐng)域。盡管這類療法的高昂價(jià)格看似有望帶來更高收入，但輝瑞的退出反映出許多高價(jià)藥物制造商面臨的挑戰(zhàn)。例如，CSL 公司首席執(zhí)行官保羅?麥肯齊（Paul McKenzie）指出，由于難以應(yīng)對(duì)美國碎片化的醫(yī)療體系，在截至去年 6 月的 2024 財(cái)年內(nèi)，Hemgenix 僅惠及 12 名患者。

       與此同時(shí)，生物馬林（BioMarin）公司曾考慮剝離其定價(jià) 290 萬美元的血友病 A 基因療法 Roctavian（該藥物在我們的榜單上排名第六），原因是該公司透露，截至去年 4 月，這款 2022 年獲批的療法僅用于 4 名患者。此后，該公司決定保留 Roctavian，并采用新策略，縮小其地理關(guān)注范圍。

       即便是基因療法先驅(qū)藍(lán)鳥生物（bluebird bio）-- 其有三款藥物上榜 --在難以獲得市場認(rèn)可后，也于今年將自身出售給了私募股權(quán)公司。

       盡管基因療法面臨重重困難，但這類治療方法仍在不斷涌現(xiàn)。

       可能很快加入榜單的還有 PTC Therapeutics 公司的 Kebilidi，該藥物最近在美國獲批，是首 款直接注入大腦的療法，用于治療芳香族 L - 氨基酸脫羧酶缺乏癥 -- 一種超罕見的致命遺傳性疾病。

       在英國，該療法每 0.5 毫升輸液溶液的標(biāo)價(jià)為 300 萬英鎊（約合 371 萬美元），不過通過英國國家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）可獲得保密折扣。雖然預(yù)計(jì) Kebilidi 在美國的定價(jià)在 300 萬至 400 萬美元之間，但 PTC 尚未公布該藥物的上市狀態(tài)或具體定價(jià)。該公司也未回應(yīng)《Fierce Pharma》的置評(píng)請(qǐng)求。

       1 Lenmeldy

       作者：凱文鄧?yán)S（Kevin Dunleavy）

       公司：協(xié)和麒麟（Kyowa Kirin）

       適應(yīng)癥：異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良

       每劑成本：425 萬美元

       16 個(gè)月來，CSL 公司的血友病 B 基因療法 Hemgenix 一直是全球最貴的藥物。但這一情況在去年 3 月發(fā)生了改變，當(dāng)時(shí)協(xié)和麒麟的 Lenmeldy 獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，定價(jià) 425 萬美元。

       這家總部位于東京的公司于 2023 年 10 月以 3.87 億美元收購 Orchard Therapeutics 公司，從而獲得了這款基因療法。

       協(xié)和麒麟為 Lenmeldy 制定價(jià)格時(shí)，參考了美國藥品成本監(jiān)督機(jī)構(gòu) -- 臨床與經(jīng)濟(jì)評(píng)論研究所（ICER）的評(píng)估。該研究所確定這款療法的健康效益基準(zhǔn)價(jià)為 394 萬美元。據(jù) Orchard 公司北美區(qū)總經(jīng)理貝內(nèi)特?史密斯（Bennett Smith）表示，這是 ICER 為藥物設(shè)定的最高基于價(jià)值的價(jià)格。

       Lenmeldy 用于治療罕見遺傳性疾病異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（MLD）。這是一種進(jìn)行性疾病，由芳基硫酸酯酶 A 缺乏引起，會(huì)導(dǎo)致脂肪物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)堆積，損害中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。

       在歐洲，Orchard 公司于 2020 年以 Libmeldy 為商品名獲批該療法，其銷售額穩(wěn)步增長，去年達(dá)到 33 億日元（約合 2220 萬美元），高于 2023 年的1270 萬美元。2025 年第一季度，這一趨勢(shì)持續(xù)，該基因療法銷售額增長 92%，達(dá)到 21 億日元（約合 1410 萬美元）。

       Lenmeldy 在美國的推廣更具挑戰(zhàn)性，協(xié)和麒麟在 4 月報(bào)告稱，僅有一名美國患者開始接受該治療。

       該公司首席執(zhí)行官宮本昌（Masashi Miyamoto）博士表示，在收購 Orchard 時(shí)，公司曾預(yù)計(jì) 2024 年能為幾名美國患者提供治療。但大多數(shù)被確診為 MLD的患者，其病情進(jìn)展已使其不符合治療條件。

       "關(guān)鍵要?jiǎng)?wù)是建立一個(gè)系統(tǒng)，在癥狀出現(xiàn)前盡早對(duì)新生兒進(jìn)行篩查，" 宮本昌說，"理想情況下，這將有助于早期識(shí)別患者并及時(shí)提供治療。"

       伊利諾伊州是美國唯一一個(gè)對(duì)新生兒進(jìn)行 MLD 篩查的州。在歐洲，大多數(shù)接受治療的兒童來自這樣的家庭：家中最大的孩子已被確診為 MLD，而弟弟妹妹尚未出現(xiàn)癥狀。

       今年 2 月，為推動(dòng)美國市場的銷售，Orchard 公司提拔羅賓?肯斯拉爾（Robin Kenselaar）為首席商務(wù)官?？纤估瓲柎饲柏?fù)責(zé) Orchard 在歐洲的商業(yè)化工作，該公司在歐洲已建立了 6 個(gè)合格治療中心（QTCs）。在美國，該公司已在亞特蘭大、休斯頓、明尼阿波利斯、費(fèi)城和舊金山設(shè)立了合格治療中心。

       2 Hemgenix

       作者：弗雷澤坎斯泰納（Fraiser Kansteiner）

       公司：杰特貝 林（CSL Behring）

       適應(yīng)癥：血友病 B

       每劑成本：350 萬美元

       盡管已不再是全球最貴的藥物，杰特貝 林的 Hemgenix 仍保持著 "首個(gè)獲批的血友病 B 基因療法" 這一獨(dú)特地位，且價(jià)格依舊高昂。

       Hemgenix 于 2023 年 11 月獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于特定成年血友病 B 患者，其批發(fā)采購價(jià)為 350 萬美元。該療法又名 etranacogene dezaparvovec-drlb，由荷蘭基因療法專業(yè)公司 uniQure 研發(fā)。2020 年，澳大利亞的 CSL 公司以 4.5 億美元的預(yù)付款獲得了該療法的商業(yè)化及進(jìn)一步開發(fā)權(quán)利。

       與榜單上的其他基因療法一樣，Hemgenix 被設(shè)計(jì)為一次性治療血友病 B 的療法，為患者提供了一種極為便捷（盡管昂貴）的方式來應(yīng)對(duì)這種遺傳性出血疾病-- 血友病 B 的發(fā)病率低于血友病 A。

       CSL 的一位發(fā)言人在該基因療法獲批時(shí)向《Fierce Pharma》表示，盡管準(zhǔn)入價(jià)格可能較高，但公司認(rèn)為 Hemgenix 有望為整個(gè)醫(yī)療系統(tǒng)節(jié)省 "大量成本"，并通過降低年出血率、減少或消除預(yù)防性治療需求，以及產(chǎn)生 "可持續(xù)多年" 的高水平凝血蛋白 IX，來減輕血友病 B 的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

       該發(fā)言人解釋道，中重度血友病 B 患者一生可能給醫(yī)療系統(tǒng)帶來超過 2000 萬美元的支出。同時(shí)他指出，與任何標(biāo)價(jià)一樣，Hemgenix 的批發(fā)采購價(jià)并未反映可能存在的折扣 -- 折扣或能降低療法的實(shí)際價(jià)格。

       盡管如此，其標(biāo)價(jià)仍超過了美國藥品成本監(jiān)督機(jī)構(gòu) -- 臨床與經(jīng)濟(jì)評(píng)論研究所（ICER）設(shè)定的基準(zhǔn)。

       在 2022 年底發(fā)布的關(guān)于血友病基因療法的最終證據(jù)報(bào)告中，ICER 認(rèn)為 Hemgenix 的合理價(jià)格約為 290 萬美元，并指出 "這種'治愈'的持續(xù)時(shí)間和療法的安全性仍存在重要不確定性"。

       值得注意的是，ICER 的證據(jù)報(bào)告還對(duì)血友病 A 基因療法 Roctavian 進(jìn)行了評(píng)估，該療法在《Fierce Pharma》2024 年榜單中排名第六。

       此外，Hemgenix 曾短暫面臨輝瑞公司血友病 B 基因療法 Beqvez 的競爭。Beqvez 于去年 4 月獲批，每劑標(biāo)價(jià)同樣為 350 萬美元。

       但這種競爭態(tài)勢(shì)很快消失 -- 輝瑞在今年 2 月清空了其基因療法產(chǎn)品線，停止了 Beqvez 的全球開發(fā)與商業(yè)化。該公司發(fā)言人當(dāng)時(shí)表示，做出這一決定考慮了多個(gè)因素，包括醫(yī)生和患者對(duì)血友病基因療法的興趣有限。

       CSL 的 Hemgenix 也面臨類似挑戰(zhàn)：在截至 2024 年 6 月的 12 個(gè)月里，僅12 名患者接受了該療法的治療。盡管如此，公司仍承諾繼續(xù)保留 Hemgenix。

       "我希望我們能始終致力于 Hemgenix 的推廣，" 杰特貝 林北美區(qū)總經(jīng)理鮑勃?洛耶夫斯基（Bob Lojewski）今年早些時(shí)候在接受《Fierce Pharma》采訪時(shí)表示，"患者群體一直支持 CSL，他們對(duì)我們沒有采取輝瑞的做法表示感激。我們的目標(biāo)是讓 Hemgenix 更易獲取、更普及。"

       3 Elevidys

       作者：安格斯劉（Angus Liu）

       公司：Sarepta Therapeutics

       適應(yīng)癥：杜氏肌營養(yǎng)不良癥

       每劑成本：320 萬美元

       Sarepta Therapeutics 公司的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）基因療法 Elevidys 在獲得 FDA 批準(zhǔn)前后風(fēng)波不斷，且在上市兩年后，爭議仍在持續(xù)。

       Elevidys 于 2023 年獲得 FDA 的附條件批準(zhǔn)，專門用于治療 4-5 歲的 DMD 患兒。這是 FDA 首次對(duì)基因療法授予加速批準(zhǔn)。

       Elevidys 這一具有里程碑意義的批準(zhǔn)，是在咨詢委員會(huì)會(huì)議期間及 FDA 內(nèi)部的激烈爭論后達(dá)成的。

       隨后，在另一項(xiàng)頗具爭議的決定中，F(xiàn)DA 于 2024 年擴(kuò)大了 Elevidys 的適用人群，將其覆蓋至 4 歲及以上患者：能行走的患者獲得傳統(tǒng)批準(zhǔn)，非 ambulant（非行走）患者獲得加速批準(zhǔn)。

       該公司為這種一次性療法定價(jià) 320 萬美元 / 劑，低于一項(xiàng)公司贊助的研究認(rèn)為具有成本效益的閾值。但頗具影響力的藥品成本監(jiān)督機(jī)構(gòu) -- 臨床與經(jīng)濟(jì)評(píng)論研究所（ICER）的首席醫(yī)療官公開批評(píng)了 Elevidys 的價(jià)格，認(rèn)為考慮到該療法喜憂參半的臨床數(shù)據(jù)（包括兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中主要終點(diǎn)失敗）以及并非治愈性療法這一事實(shí)，其定價(jià)過高。

       Elevidys 使用腺相關(guān)病毒載體遞送一種基因，該基因編碼縮短形式的抗肌萎縮蛋白，以解決 DMD 的根本病因 --DMD 基因變異導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白缺乏。

       Sarepta 最初基于患者肌肉中微抗肌萎縮蛋白的表達(dá)這一替代終點(diǎn)申請(qǐng)加速批準(zhǔn)，盡管在一項(xiàng)隨機(jī)研究中，Elevidys 在功能性運(yùn)動(dòng)能力方面與安慰劑相比未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。由于微抗肌萎縮蛋白與天然蛋白不同，F(xiàn)DA 的評(píng)審人員對(duì)其表達(dá)增加與肌肉功能改善之間的關(guān)聯(lián)持懷疑態(tài)度。

       盡管如此，由于治療選擇匱乏，且存在一些積極信號(hào)（包括 Elevidys 在肌肉功能綜合評(píng)估中顯示出數(shù)值優(yōu)勢(shì)，以及在確證性試驗(yàn)的次要終點(diǎn)上有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異），當(dāng)時(shí)的 FDA 官員彼得?馬克斯（Peter Marks）博士兩次否決了機(jī)構(gòu)內(nèi)部評(píng)審團(tuán)隊(duì)的意見，授予了 Elevidys 兩項(xiàng)批準(zhǔn)。

       一些患者倡導(dǎo)者對(duì) Elevidys 的獲批表示歡迎，但今年出現(xiàn)了令人擔(dān)憂的信號(hào)。

       Sarepta 在 3 月披露，一名患者在接受 Elevidys 治療后死亡，隨后在 5 月又報(bào)告了第二例死亡病例。兩名患者均為非行走患者，死于急性肝衰竭。隨后，公司與 FDA 陷入監(jiān)管拉鋸戰(zhàn)，最終生物制品評(píng)價(jià)與研究中心主任維奈?普拉薩德（Vinay Prasad）博士離職。據(jù)悉，F(xiàn)DA 起初要求 Sarepta 停止所有Elevidys 的發(fā)貨，并計(jì)劃提出新的研究要求，之后又改變了立場，允許公司恢復(fù)對(duì)行走患者的供應(yīng)。該機(jī)構(gòu)在一份聲明中指出，"患者群體的聲音至關(guān)重要"。

       目前，Elevidys 的標(biāo)簽上已添加關(guān)于致命肝毒性的黑框警告，Sarepta 正致力于實(shí)施新的風(fēng)險(xiǎn)緩解策略。

       4 Lyfgenia

       作者：埃里克薩戈諾夫斯基（Eric Sagonowsky）

       公司：藍(lán)鳥生物（bluebird bio）

       適應(yīng)癥：鐮狀細(xì)胞貧血癥

       每劑成本：310 萬美元

       作為藍(lán)鳥生物在本專題報(bào)告中列出的三款藥物之一，Lyfgenia 是這家馬薩諸塞州制藥商最新的基因療法。

       2023 年底，Lyfgenia 獲 FDA 批準(zhǔn)，用于治療 12 歲及以上、有血管閉塞事件（VOEs）病史的鐮狀細(xì)胞貧血癥患者。重要的是，獲批當(dāng)天，F(xiàn)DA 還批準(zhǔn)了 Vertex 制藥與 CRISPR Therapeutics 聯(lián)合開發(fā)的競品藥物 Casgevy。

       在 Lyfgenia 獲 FDA 批準(zhǔn)當(dāng)天，藍(lán)鳥生物宣布計(jì)劃為商業(yè)付款方和醫(yī)療補(bǔ)助計(jì)劃提供該基因療法的基于療效的合同。當(dāng)時(shí)，公司表示，310 萬美元的標(biāo)價(jià)是認(rèn)可 "該療法可能通過強(qiáng)勁且持續(xù)的臨床獲益帶來的價(jià)值，以及減少或消除 VOEs 對(duì)患者醫(yī)療利用、未來收入和生活機(jī)會(huì)的潛在終身影響"。

       藍(lán)鳥生物稱，頻繁發(fā)生 VOEs 的鐮狀細(xì)胞貧血癥患者，其直接終身醫(yī)療成本預(yù)計(jì)為 400 萬至 600 萬美元，這還不包括某些其他支出。這種疾病可能導(dǎo)致重要器官損傷和職業(yè)機(jī)會(huì)受限，進(jìn)而造成收入損失。

       盡管如此，該藥物的標(biāo)價(jià)仍比 CRISPR 基因編輯療法 Casgevy 高出 40%--Casgevy 的定價(jià)為 220 萬美元，獲批時(shí)曾引起廣泛關(guān)注。

       鑒于藍(lán)鳥生物現(xiàn)已被私人收購，其產(chǎn)品上市后的表現(xiàn)將難以追蹤。盡管近年來該公司多次獲得 FDA 對(duì)基因療法的批準(zhǔn)，但始終難以將臨床優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化為商業(yè)成功。

       6 月，在經(jīng)過漫長的談判（藍(lán)鳥生物的投資者堅(jiān)持要求稍高的報(bào)價(jià)）后，公司將自身出售給了投資公司凱雷集團(tuán)（Carlyle）和 SK 資本。即便如此，4500 萬美元的 upfront（前期）售價(jià)與藍(lán)鳥生物約 100 億美元的峰值估值相比，實(shí)在算不上什么佳績。

       出售前，藍(lán)鳥生物去年公布了其基因療法的最新上市情況。在第三季度財(cái)報(bào)中，公司披露，截至 2024 年 9 月底，已有 17 名患者啟動(dòng)了 Lyfgenia 的治療流程。

       藍(lán)鳥生物當(dāng)時(shí)表示，約一半的醫(yī)療補(bǔ)助參?；颊咚诘闹菀芽色@取該藥物，并補(bǔ)充說，公司已與覆蓋超過 2 億美國人口的商業(yè)付款方達(dá)成了基于療效的協(xié)議。

       盡管有這些更新，該公司該季度的銷售額僅為 1000 萬美元，低于上一年同期的 1200 萬美元。

       由于處于出售過程中，藍(lán)鳥生物未公布第四季度和第一季度的財(cái)報(bào)。

       5 Skysona

       作者：埃里克薩戈諾夫斯基（Eric Sagonowsky）

       公司：藍(lán)鳥生物（bluebird bio）

       適應(yīng)癥：腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良

       每劑成本：300 萬美元

       2022 年 9 月，藍(lán)鳥生物的 Skysona 獲批時(shí)，公司為其定價(jià) 300 萬美元，創(chuàng)下了美國藥品定價(jià)紀(jì)錄。然而，不到三年后，Skysona 的價(jià)格已多次被超越，其中一次甚至來自藍(lán)鳥生物自家的另一種藥物。

       Skysona 是一種一次性療法，用于治療 4 至 17 歲患有早期活動(dòng)性腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）的男孩，也是藍(lán)鳥生物在本榜單中上榜的三款藥物之一。盡管近年來該公司多次獲得批準(zhǔn)，但這家基因療法專業(yè)公司始終難以實(shí)現(xiàn)盈利轉(zhuǎn)折，最終近期被兩家知名投資集團(tuán)收購。

       Skysona 獲批的適應(yīng)癥 CALD 是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可能導(dǎo)致自主運(yùn)動(dòng)能力完全喪失。若不接受任何治療，約半數(shù)患者通常會(huì)在癥狀出現(xiàn)后 5 年內(nèi)死亡。

       據(jù)估計(jì)，美國每 21,000 名新生兒男性中約有 1 人患有腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，其中約 40% 的患者可能發(fā)展為腦型（即 CALD）。藍(lán)鳥生物在獲批時(shí)援引的一項(xiàng)估算顯示，這意味著美國每年約有 40 名患者有資格使用 Skysona。

       波士頓兒童醫(yī)院稱，除 Skysona 外，若 CALD 處于早期階段，造血干細(xì)胞移植也被視為有效的治療選擇。

       在商業(yè)上市策略方面，Skysona 與藍(lán)鳥生物首 款獲 FDA 批準(zhǔn)的藥物 Zynteglo 有顯著差異。

       藍(lán)鳥生物時(shí)任首席執(zhí)行官安德魯?奧本申（Andrew Obenshain）在獲批時(shí)表示，公司選擇不為 Skysona 推出基于療效的支付協(xié)議，因?yàn)?CALD 的罕見性和復(fù)雜性使得此類安排 "對(duì)藍(lán)鳥生物和付款方而言都極難實(shí)施"。

       關(guān)于 Skysona 上市后的表現(xiàn)，其在首個(gè)完整上市年度（2023 年）創(chuàng)收 1240萬美元。藍(lán)鳥生物在去年第三季度財(cái)報(bào)中披露，2024 年至少有 5 名患者啟動(dòng)了該治療流程。自啟動(dòng)出售程序后，公司未再發(fā)布更新的財(cái)報(bào)。

       藍(lán)鳥生物被凱雷集團(tuán)和 SK 資本收購的交易于 6 月初完成，如今公司已更換新東家，并正努力充分利用其已上市的基因療法。新任首席執(zhí)行官戴維?米克（David Meek）是行業(yè)資深人士，曾擔(dān)任 Mirati 和益普生（Ipsen）的首席執(zhí)行官。

       6 Roctavian

       作者：弗雷澤坎斯泰納（Fraiser Kansteiner）

       公司：生物馬林（BioMarin）

       適應(yīng)癥：血友病 A

       每劑成本：290 萬美元

       杰特貝 林的 Hemgenix 是首個(gè)獲批的血友病 B 基因療法，而生物馬林的 Roctavian 則是首個(gè)進(jìn)入更常見的出血性疾病 -- 血友病 A 領(lǐng)域的基因療法。

       Roctavian 于 2023 年 6 月獲 FDA 批準(zhǔn)，作為一次性療法用于治療成人重度血友病 A 患者，折扣前每劑定價(jià) 290 萬美元。該療法此前已于 2022 年在歐洲獲批。

       與某些其他基因療法一樣，生物馬林為了平衡 Roctavian 的標(biāo)價(jià)并凸顯其長期獲益，推出了基于療效的保修計(jì)劃：若 Roctavian 未達(dá)到治療預(yù)期，將向政府和商業(yè)付款方退還最高相當(dāng)于藥物全額成本的費(fèi)用。

       根據(jù)該保修體系，若患者在給藥后前四年對(duì) Roctavian 的反應(yīng)開始減弱，也可獲得部分退款。生物馬林的一位發(fā)言人在給《Fierce Pharma》的郵件中表示，這一舉措旨在 "讓保險(xiǎn)公司對(duì) Roctavian 的價(jià)值充滿信心"。

       與杰特貝 林的 Hemgenix 類似，Roctavian 的批發(fā)采購價(jià)高于臨床與經(jīng)濟(jì)評(píng)論研究所（ICER）提出的合理成本 -- 該成本監(jiān)督機(jī)構(gòu)在 2022 年底發(fā)布的報(bào)告中稱，其最高合理價(jià)格為每劑 190 萬美元。

       盡管如此，公司仍認(rèn)為 Roctavian 的成本可被其長期獲益及潛在的醫(yī)療費(fèi)用節(jié)省所抵消。

       "我們始終認(rèn)為，Roctavian 是重度血友病 A 患者的重要選擇，一次治療就有望帶來多年的出血控制效果，" 生物馬林發(fā)言人解釋道。

       該發(fā)言人稱，2025 年國際血栓與止血學(xué)會(huì)大會(huì)上公布的 Roctavian 五年期最新數(shù)據(jù)顯示，接受 Roctavian 治療的血友病 A 患者 "無需預(yù)防治療即可實(shí)現(xiàn)長期出血控制，這對(duì)減輕該疾病帶來的心理和臨床負(fù)擔(dān)具有重要意義"。

       與 Hemgenix 及其他不同適應(yīng)癥的高價(jià)基因療法一樣，Roctavian 在市場上也難以獲得發(fā)展動(dòng)力。生物馬林去年 4 月甚至考慮出售該產(chǎn)品，當(dāng)時(shí)稱 Roctavian 迄今僅治療了 4 名血友病 A 患者。

       到 2024 年 8 月，生物馬林決定將 Roctavian 保留在產(chǎn)品組合中，但前提是削減該療法在研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化支持方面的成本，同時(shí)將地理重點(diǎn)縮小到已有報(bào)銷政策的地區(qū) -- 即德國、意大利和美國。

       生物馬林指出，在此舉措下，除了為現(xiàn)有患者生成長期數(shù)據(jù)外，不會(huì)再為 Roctavian 規(guī)劃更多生命周期開發(fā)活動(dòng)。公司還將其基因療法生產(chǎn)設(shè)施置于 "閑置狀態(tài)"，直至需要生產(chǎn)更多 Roctavian 劑量時(shí)再啟用。

       在 9 月公布公司重組計(jì)劃時(shí)，生物馬林正式將 Roctavian 劃入一個(gè)獨(dú)立的業(yè)務(wù)部門，該部門與另外兩個(gè)分別負(fù)責(zé)生物馬林在骨骼疾病和酶療法領(lǐng)域傳統(tǒng)產(chǎn)品的部門并行運(yùn)作。

       7 Rethymic

       作者：佐伊貝克爾（Zoey Becker）

       公司：住友制藥（Sumitomo Pharma）

       適應(yīng)癥：先天性胸腺發(fā)育不全

       每劑成本：281 萬美元

       住友制藥的 Rethymic 既非基因療法也非細(xì)胞療法，而是全球首個(gè)基于再生組織的療法。

       該療法用于重建患有超罕見免疫缺陷病 -- 先天性胸腺發(fā)育不全的兒童的免疫功能。此類患者出生時(shí)就沒有功能正常的胸腺，而胸腺是抵抗感染的關(guān)鍵器官，因此患者極易受到潛在致命感染的侵襲。

       根據(jù)免疫缺陷基金會(huì)的數(shù)據(jù)，若不接受針對(duì)性治療，先天性胸腺發(fā)育不全患者通常只能存活 2 至 3 年。這種疾病極為罕見，在美國每年數(shù)百萬新生兒中僅約 17 至 24 例。

       住友制藥的子公司 Enzyvant Therapeutics（現(xiàn)已與其他部門合并為統(tǒng)一的住友制藥）對(duì) Rethymic 的研究超過 25 年，期間克服了與生產(chǎn)相關(guān)的完整回應(yīng)函（CRL），最終于 2021 年獲得 FDA 批準(zhǔn)。

       該制藥商此前報(bào)告稱，先天性胸腺發(fā)育不全患者平均每年住院 150 天，三年內(nèi)支持性護(hù)理的平均總成本達(dá) 550 萬美元。

       相比之下，Rethymic 的批發(fā)采購價(jià)為 281 萬美元。公司在其產(chǎn)品網(wǎng)站上指出，該療法已被多數(shù)保險(xiǎn)計(jì)劃覆蓋，對(duì)于未參?；騾⒈２蛔愕幕颊?，"可能有"經(jīng)濟(jì)援助計(jì)劃或慈善機(jī)構(gòu)提供幫助。

       其高昂的成本源于 Rethymic 嚴(yán)苛的生產(chǎn)流程：制作該療法需要特定年齡健康嬰兒的供體胸腺組織，這些嬰兒需接受過切除部分胸腺的心臟手術(shù)，且體型與需求患者接近。隨后，這些組織需經(jīng)過 13 至 20 天的處理和培養(yǎng)，才能在杜克兒童醫(yī)院（目前唯一實(shí)施該手術(shù)的機(jī)構(gòu)）植入患者體內(nèi)。

       Rethymic 植入后，患者的免疫系統(tǒng)可能需要 6 個(gè)月至 2 年時(shí)間才能足以抵抗感染。

       試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在植入后 1 年仍存活的 Rethymic 使用者中，經(jīng)中位 10.7 年的隨訪，長期生存率估計(jì)為 94%。接受治療后至少存活 2 年的患者占 76%，而未接受治療的兒童中僅 6% 能存活這么久。

       住友制藥在最近公布的 2024 財(cái)年中，Rethymic 在北美的銷售額達(dá) 4500 萬美元。公司在近期的年度報(bào)告（PDF）中指出，盡管預(yù)計(jì) 2025 年銷售額持平，但擴(kuò)大該療法的銷售仍是這家日本公司的優(yōu)先事項(xiàng)。

       8 Zynteglo

       作者：佐伊貝克爾（Zoey Becker）

       公司：藍(lán)鳥生物（bluebird bio）

       適應(yīng)癥：輸血依賴性 β 地中海貧血

       每劑成本：280 萬美元

       Zynteglo 曾是美國最貴的藥物，盡管在 2022 年獲批后僅保持了四周這一地位。這款藥物 280 萬美元的驚人定價(jià)在當(dāng)時(shí)引發(fā)熱議，作為高價(jià)基因療法的早期代表，藍(lán)鳥生物以輸血依賴性 β 地中海貧血的終身治療成本為其定價(jià)辯護(hù)。

       該公司表示，定價(jià)依據(jù)是該療法 "在臨床研究中顯示出的強(qiáng)勁且持續(xù)的臨床獲益"，以及其潛在的減輕終身醫(yī)療成本的能力 -- 這些成本源于定期輸血和鐵負(fù)荷管理。藍(lán)鳥生物稱，美國的 β 地中海貧血患者若需要定期紅細(xì)胞輸血，終身醫(yī)療成本可能高達(dá) 640 萬美元。該制藥商預(yù)計(jì)，美國的目標(biāo)患者群體約為 1300 至 1500 人。

       獲批時(shí)，藍(lán)鳥生物已與商業(yè)付款方深入談判，并迅速推進(jìn)其用藥可及性策略，提出將一次性預(yù)付款與基于療效的協(xié)議相結(jié)合。根據(jù)協(xié)議，若患者在接受治療后兩年內(nèi)未能實(shí)現(xiàn)輸血 independence（ independence），藍(lán)鳥生物將向簽約的商業(yè)和政府付款方退還高達(dá) 80% 的治療費(fèi)用。

       加拿大皇家銀行資本市場的分析師當(dāng)時(shí)寫道，這一安排 "對(duì)藍(lán)鳥生物及整個(gè)基因療法領(lǐng)域而言都是明確的積極信號(hào)"。

       此后，藍(lán)鳥生物通過合同或 "有利的" 覆蓋政策，確保超過 2 億美國人口可獲得該療法。公司在 3 月提交給美國證券交易委員會(huì)的文件中稱，各付款方均未最終拒絕承保。

       Zynteglo 在美國上市前的歷程并不順利。2019 年在歐洲獲批時(shí)，其定價(jià)接近158 萬歐元（當(dāng)時(shí)約合 180 萬美元），但由于未達(dá)到各國付款方的成本效益標(biāo)準(zhǔn)，藍(lán)鳥生物將其撤出了歐洲市場。

       盡管在美國獲得了承保，Zynteglo 與藍(lán)鳥生物的另外兩款基因療法一樣，面臨市場接受緩慢和低價(jià)競爭的困境。2024 年，Zynteglo、Skysona 和 Lyfgenia 三款藥物合計(jì)僅治療了 37 名患者。其中 Zynteglo 全年銷售額為6230 萬美元。

       如今，Zynteglo 與 Skysona、Lyfgenia 一樣，將由凱雷集團(tuán)和 SK 資本接管。

       9 Zolgensma

       作者：安格斯劉（Angus Liu）

       公司：諾華（Novartis）

       適應(yīng)癥：脊髓性肌萎縮癥

       每劑成本：232 萬美元

       隨著更多一次性基因療法上市，諾華的 Zolgensma 在最貴藥物榜單上的排名從 2023 年初的第四位降至本次的第九位。

       諾華最初為 Zolgensma 在美國定價(jià) 212.5 萬美元，并在一項(xiàng)為期五年的基于療效的支付計(jì)劃下提供分期支付選項(xiàng)。當(dāng)時(shí)，這家瑞士制藥商指出，盡管價(jià)格驚人，但與百健（Biogen）的脊髓性肌萎縮癥慢性治療藥物 Spinraza 相比，Zolgensma 在 10 年內(nèi)的成本低 50%。

       自 2019 年首次獲 FDA 批準(zhǔn)以來，Zolgensma 的銷售額基本穩(wěn)定，僅各季度略有波動(dòng)。2024 年該藥物銷售額達(dá) 12 億美元，與前一年持平。2025 年上半年，銷售額小幅下降 3%，至 6.24 億美元。

       諾華目前寄望于 Zolgensma 的新配方實(shí)現(xiàn)增長 -- 該配方將遺傳物質(zhì)直接注入脊髓。由于鞘內(nèi)注射版本無需全身輸注，所需劑量極小，可用于年齡較大的脊髓性肌萎縮癥患者。現(xiàn)有靜脈注射配方的劑量與體重成正比，且已有文獻(xiàn)記載其具有與劑量相關(guān)的肝臟毒性，因此對(duì)體重較重的大齡兒童或青少年使用時(shí)可能引發(fā)安全擔(dān)憂。目前，Zolgensma 在美國獲批用于 2 歲以下兒童。

       在名為 Steer 的 3 期試驗(yàn)中，2 至 18 歲（未滿 18 歲）未接受過治療的脊髓性肌萎縮癥患者接受鞘內(nèi)注射 Zolgensma 后，運(yùn)動(dòng)能力評(píng)分提高 2.39 分，而接受假手術(shù)的患者僅提高 0.51 分。

       在 3b 期 Strength 試驗(yàn)中，鞘內(nèi)注射 Zolgensma 在同一年齡段、曾接受過Spinraza 或羅氏（Roche）Evrysdi 治療后停藥的患者中，維持了其運(yùn)動(dòng)功能。

       為強(qiáng)化產(chǎn)品競爭力，百健開發(fā)了 Spinraza 的高劑量方案。生物標(biāo)志物檢測顯示，該方案在快速減緩神經(jīng)退行性變方面比現(xiàn)有劑量更有效。高劑量方案在死亡或永久通氣風(fēng)險(xiǎn)方面也更具優(yōu)勢(shì)，盡管這一比較未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。FDA 已于 1 月受理了百健高劑量版本的獲批申請(qǐng)。

       至于 Evrysdi，羅氏于 2 月獲 FDA 批準(zhǔn)推出這款 SMN 剪接修飾劑的片劑配方。這家瑞士制藥商表示，片劑可能為患者提供更大的靈活性和更簡便的給藥方式。Evrysdi 原有的液體制劑需冷藏，在室溫下最多可保存 5 天，而新的片劑版本具有穩(wěn)定性，可在室溫下儲(chǔ)存。

       在研藥物方面，Scholar Rock 公司的 apitegromab 近期在非行走脊髓性肌萎縮癥患者的 3 期研究中取得成功。FDA 已授予優(yōu)先審評(píng)資格，預(yù)計(jì)將于 9 月 22 日前對(duì)這款肌生成抑制素激活抑制劑作出審批決定。若獲批，鑒于其 3 期試驗(yàn)設(shè)計(jì)，該藥物更可能作為 Spinraza 或 Evrysdi 的輔助用藥使用。

       10 Casgevy

       作者：凱文鄧?yán)S（Kevin Dunleavy）

       公司：福泰制藥（Vertex Pharmaceuticals）與 CRISPR Therapeutics

       適應(yīng)癥：鐮狀細(xì)胞貧血癥、β 地中海貧血

       每劑成本：220 萬美元

       FDA 批準(zhǔn)鐮狀細(xì)胞貧血癥（SCD）基因療法 Casgevy 具有歷史性意義，它是首 款采用革命性 CRISPR 基因編輯技術(shù)的藥物。CRISPR 技術(shù)的發(fā)明者于 2020 年獲得諾貝爾獎(jiǎng)，該技術(shù)為治愈尚無治療方法的疾病帶來了誘人前景。

       頗為特別的是，2023 年 12 月獲批當(dāng)天，F(xiàn)DA 還批準(zhǔn)了另一款 SCD 基因療法-- 藍(lán)鳥生物的 Lyfgenia。福泰與 CRISPR 為 Casgevy 定價(jià) 220 萬美元，而藍(lán)鳥生物為 Lyfgenia 定價(jià) 310 萬美元，遠(yuǎn)高于臨床與經(jīng)濟(jì)評(píng)論研究所 2023 年初為這兩款療法設(shè)定的 135 萬至 205 萬美元的成本效益閾值。

       Casgevy 獲 FDA 批準(zhǔn)一個(gè)月后，美國監(jiān)管機(jī)構(gòu)又將其適應(yīng)癥擴(kuò)展至 β 地中海貧血。2024 年 2 月，歐洲也批準(zhǔn) Casgevy 用于治療 SCD 和 β 地中海貧血。

       盡管 SCD 患者群體龐大，但 Casgevy 和 Lyfgenia 的市場接受度相對(duì)緩慢。許多患者因現(xiàn)有有效治療手段（如輸血和羥基脲 -- 一種預(yù)防紅細(xì)胞鐮變的口服藥物）而對(duì)基因療法缺乏迫切需求。另一個(gè)障礙是對(duì)基因療法預(yù)處理過程中高劑量化療可能導(dǎo)致不孕的擔(dān)憂。

       就 Casgevy 而言，首批患者在其獲批 10 個(gè)月后才接受治療。不過該療法正逐漸獲得市場認(rèn)可，2025 年第一季度銷售額達(dá) 1400 萬美元，高于 2024 年第四季度的 800 萬美元。

       5 月，福泰在季度財(cái)報(bào)中表示，已在全球激活 65 個(gè)合格治療中心，約 90 名患者已完成首次細(xì)胞采集。

       公司還稱，已向 FDA 提交生產(chǎn)許可申請(qǐng)，計(jì)劃在其與龍沙（Lonza）位于新罕布什爾州樸茨茅斯的聯(lián)合工廠啟動(dòng) Casgevy 生產(chǎn)。龍沙已在荷蘭的工廠生產(chǎn) Casgevy。

       除了在歐美已確定的 3.5 萬名潛在患者外，沙特阿拉伯和巴林還有 2.3 萬名符合條件的患者。威廉?布萊爾的分析師稱這一市場機(jī)會(huì) "未被充分重視"。

       福泰首席運(yùn)營官斯圖爾特?阿巴克爾（Stuart Arbuckle）表示："Casgevy 代表著數(shù)十億美元的市場機(jī)會(huì)。"

       參考資料：https://www.fiercepharma.com/special-reports/most-expensive-drugs-us-2025