2025年8月22日，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)公示顯示，由第一三共與阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)和推廣的靶向TROP2的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）——德達(dá)博妥單抗（Datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）的上市申請(qǐng)已正式獲得批準(zhǔn)。
該藥用于治療既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療且在晚期疾病階段接受過(guò)至少一線化療的不可切除或轉(zhuǎn)移性激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性（定義為IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的乳腺癌成人患者。
此次獲批標(biāo)志著中國(guó)迎來(lái)了首 款獲批用于HR+/HER2-乳腺癌的TROP2 ADC，為這類經(jīng)治患者提供了全新的治療選擇。
圖1. 德達(dá)博妥單抗獲批上市，來(lái)源：NMPA官網(wǎng)
HR+/HER2-乳腺癌 后線治療的臨床困境
HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌是最常見(jiàn)的乳腺癌亞型，約占所有新發(fā)乳腺癌的70%。
內(nèi)分泌治療是其主要治療手段，但相當(dāng)一部分患者會(huì)出現(xiàn)內(nèi)分泌耐藥。一旦疾病進(jìn)入晚期并發(fā)生轉(zhuǎn)移，在經(jīng)過(guò)內(nèi)分泌治療和至少一線化療后，后續(xù)治療方案的選擇非常有限，療效也往往不盡如人意，患者面臨著生存期短、生活質(zhì)量差的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
臨床亟需能有效突破耐藥瓶頸、提供顯著生存獲益且安全性更優(yōu)的新型治療方案。
德達(dá)博妥單抗的作用機(jī)制
德達(dá)博妥單抗是一款采用第一三共專有DXd ADC技術(shù)平臺(tái)精心設(shè)計(jì)的靶向TROP2的ADC藥物。其結(jié)構(gòu)包含三個(gè)核心組成部分：
人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體：負(fù)責(zé)精準(zhǔn)識(shí)別并結(jié)合在多種上皮癌（包括乳腺癌、肺癌等）表面高表達(dá)的靶點(diǎn)TROP2；
可裂解的四肽連接子：具有良好的穩(wěn)定性，能在血液循環(huán)中保持完整，減少毒性載荷的提前釋放。在進(jìn)入癌細(xì)胞后，可被特異性酶切裂解；
高效拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷（DXd）：一種喜樹(shù)堿類衍生物，其效力遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)化療藥物。通過(guò)穩(wěn)定的四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（DXd）偶聯(lián)，DAR值為4連接子斷裂后，DXd被釋放并破壞癌細(xì)胞的DNA復(fù)制，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，具有膜滲透性的DXd還能產(chǎn)生強(qiáng)大的“旁觀者效應(yīng)”，對(duì)周圍不表達(dá)TROP2的癌細(xì)胞也產(chǎn)生殺傷作用，這對(duì)于腫瘤異質(zhì)性高的癌癥尤為重要。
這種精巧的設(shè)計(jì)旨在實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”，最大限度地提高抗腫瘤療效，同時(shí)降低對(duì)正常組織的毒性。
關(guān)鍵III期臨床研究
本次獲批主要基于全球多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的III期TROPION-Breast01研究的積極數(shù)據(jù)。該研究納入了既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療和至少一種全身治療（針對(duì)晚期疾?。┑牟豢汕谐蜣D(zhuǎn)移性HR+/HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌患者，旨在比較Dato-DXd與研究者選擇的化療（ICC，包括艾立布林、卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱）的療效和安全性。
研究結(jié)果顯示出了Dato-DXd顯著的臨床優(yōu)勢(shì)，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）取得壓倒性勝利：經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心審查（BICR）評(píng)估，與化療組相比，Dato-DXd治療組將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了37%（風(fēng)險(xiǎn)比HR=0.63; 95% CI: 0.52-0.76; p<0.0001）。Dato-DXd組的中位PFS為6.9個(gè)月，而化療組僅為4.9個(gè)月。
客觀緩解率方面，Dato-DXd組的客觀緩解率（ORR）達(dá)到36.4%，遠(yuǎn)高于化療組的22.9%，意味著更多患者的腫瘤實(shí)現(xiàn)了顯著縮小。
總生存期（OS）呈現(xiàn)改善趨勢(shì)，在預(yù)先計(jì)劃的期中分析中，Dato-DXd已顯示出優(yōu)于化療的OS改善趨勢(shì)（HR=0.84; 95% CI: 0.62-1.14），盡管在預(yù)先計(jì)劃的期中分析中未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。業(yè)界分析認(rèn)為，這可能與對(duì)照組患者在疾病進(jìn)展后交叉接受了后續(xù)有效治療（包括其他ADC藥物）有關(guān)，稀釋了兩組間的OS差異。PFS作為直接反映藥物抗腫瘤活性的指標(biāo)，其顯著改善具有重大的臨床意義。
Dato-DXd的安全性特征良好，未發(fā)現(xiàn)新的非預(yù)期安全性信號(hào)。最值得關(guān)注的是，其≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率僅為21%，還不到化療組（45%）的一半，顯著改善了患者的治療體驗(yàn)和生活質(zhì)量。
國(guó)內(nèi)TROP2 ADC競(jìng)品格局：百舸爭(zhēng)流
Dato-DXd的獲批，使中國(guó)TROP2 ADC賽道迎來(lái)了第二位玩家，競(jìng)爭(zhēng)序幕正式拉開(kāi)。
吉利德Trodelvy?（戈沙妥珠單抗）：作為全球首 款獲批的TROP2 ADC，已在國(guó)內(nèi)獲批用于治療三陰性乳腺癌（TNBC）和尿路上皮癌（UC）。盡管其尚未正式獲批HR+/HER2-乳腺癌適應(yīng)癥，但相關(guān)臨床研究早已布局，是Dato-DXd最直接的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。
國(guó)內(nèi)多家生物制藥公司正在積極開(kāi)發(fā)TROP2 ADC用于HR+/HER2-乳腺癌，其中：科倫博泰的SKB264（馬利妥昔單抗）進(jìn)展最快，已提交上市申請(qǐng)，適應(yīng)癥同樣針對(duì)晚期TNBC，其用于HR+/HER2-乳腺癌的研究也處于后期階段；多禧生物/君實(shí)生物的DAC-002、復(fù)旦張江的FDA018、百奧泰的BAT8008等產(chǎn)品均處于不同臨床開(kāi)發(fā)階段。
Dato-DXd憑借其在HR+/HER2-乳腺癌領(lǐng)域率先獲批的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，以及TROPION-Breast01研究中展現(xiàn)出的優(yōu)異療效和更優(yōu)的安全性，在激烈的競(jìng)爭(zhēng)中占據(jù)了有利位置。
展望未來(lái)：不止于乳腺癌
Dato-DXd的潛力遠(yuǎn)不止于乳腺癌。2025年6月，它已率先獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療既往經(jīng)治的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），證明了其在肺癌領(lǐng)域的價(jià)值。
此外，第一三共和阿斯利康正在積極探索Dato-DXd在尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌等多種實(shí)體瘤中的應(yīng)用。其在華獲批，為中國(guó)眾多癌種患者帶來(lái)了新的希望。
結(jié)語(yǔ)
第一三共與阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)的德達(dá)博妥單抗在華獲批，是中國(guó)HR+/HER2-乳腺癌治療領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。它成功突破了后線治療瓶頸，為內(nèi)分泌耐藥和化療經(jīng)治的患者提供了一個(gè)兼具顯著療效和良好安全性的突破性選擇。
其獲批不僅意味著多了一個(gè)治療藥物，更代表著ADC藥物治療理念在更廣泛乳腺癌人群中的成功驗(yàn)證，推動(dòng)著乳腺癌治療格局向更加精準(zhǔn)、高效、低毒的方向演進(jìn)。隨著未來(lái)其在更多瘤種中的探索以及與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用研究，德達(dá)博妥單抗有望惠及更多中國(guó)患者，重塑腫瘤治療的未來(lái)。
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