乳酸（lactic acid，LA）是腫瘤微環(huán)境（TME）中最豐富的代謝產(chǎn)物之一。腫瘤微環(huán)境中積累的乳酸，同時(shí)通過(guò)損害CD8? T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用和促進(jìn)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）的免疫抑制功能，建立雙重免疫抑制屏障，來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，增強(qiáng)腫瘤免疫逃逸，但其潛在機(jī)制目前仍不十分清楚。
2025 年 8 月 22 日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院童雪梅教授、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院青年研究員盧穎、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李斌教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院賈仁兵主任醫(yī)師等，在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上發(fā)表了題為：Targeting MondoA-TXNIP restores antitumour immunity in lactic-acid-induced immunosuppressive microenvironment 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，乳酸激活了 MondoA-TXNIP 通路，抑制了CD8? T 細(xì)反應(yīng)，并增強(qiáng)了 Treg 細(xì)胞功能，從而促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)和免疫逃逸。而抑制 MondoA 可恢復(fù)乳酸誘導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境中的抗腫瘤免疫，并增強(qiáng)抗 PD-1 治療的效果。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)揭示了，轉(zhuǎn)錄因子 MondoA 誘導(dǎo)的 TXNIP（硫氧還蛋白互作蛋白）的轉(zhuǎn)錄，是調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）和 CD8? T 細(xì)胞對(duì)乳酸作出反應(yīng)的共同特征。
MondoA 缺失的 Treg 細(xì)胞的免疫抑制能力下降，而在乳酸誘導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境中，MondoA 的缺失通過(guò)恢復(fù)葡萄糖攝取和糖酵解，增強(qiáng)了 CD8? T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能。從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，乳酸依賴 SENP1 來(lái)刺激 MondoA-TXNIP 信號(hào)軸，從而損害 TCR/CD28 信號(hào)誘導(dǎo)的 CD8? T 細(xì)胞活化。
重要的是，靶向 MondoA-TXNIP 信號(hào)軸可增強(qiáng)多種癌癥類型的抗腫瘤免疫，并可與抗 PD-1 療法發(fā)揮協(xié)同作用，促進(jìn)結(jié)直腸癌中有效的 T 細(xì)胞反應(yīng)。
值得注意的是，當(dāng) MondoA 抑制劑 SBI-477 與 抗 PD-1 單抗聯(lián)合使用時(shí)，產(chǎn)生了協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。此外，SBI-477 單藥治療甚至對(duì)微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）腫瘤也有效，這類腫瘤屬于"冷腫瘤"，表現(xiàn)出 T 細(xì)胞浸潤(rùn)不良以及由乳酸水平升高，通常對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有抗性。
靶向乳酸-MondoA-TXNIP 信號(hào)軸可增強(qiáng) T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，MondoA-TXNIP 信號(hào)軸是改善癌癥免疫療法的一個(gè)很有前景的治療靶點(diǎn)，有望克服微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）腫瘤及其他免疫原性差的腫瘤的免疫治療抵抗。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s42255-025-01347-1
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