酒精使用障礙（AUD）及其嚴(yán)重并發(fā)癥，尤其是酒精相關(guān)性肝病（ALD），長期以來一直是全球健康面臨的重大挑戰(zhàn)。除了戒酒，ALD 無藥可醫(yī)，ALD 不僅是導(dǎo)致肝移植的主要原因之一，而且在全球范圍內(nèi)對死亡率也有重大影響。
腸-肝軸（gut-liver axis）在 ALD 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其發(fā)病依賴于微生物從腸道向肝臟的易位，但我們對于其中的具體機(jī)制仍知之甚少。
2025 年 8 月 20 日，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：mAChR4 suppresses liver disease via GAP-induced antimicrobial immunity 的研究論文。
該研究表明，人類和小鼠長期飲酒會抑制小腸中的 mAChR4 的表達(dá)，進(jìn)而減少杯狀細(xì)胞相關(guān)抗原通道（GAP）的形成，從而破壞抗菌免疫功能。而激活 IL6ST 會逆轉(zhuǎn)這一情況，恢復(fù) mAChR4 的表達(dá)和 GAP 的形成，進(jìn)而削弱腸道細(xì)菌向肝臟的易位，從而賦予對酒精相關(guān)性肝病（ALD）的抗性；同樣，直接激活杯狀細(xì)胞中的 mAChR4 能夠恢復(fù) GAP 的形成，足以預(yù)防酒精引起的脂肪性肝炎。
這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果為通過 mAChR4 或 IL6ST 的激動劑促進(jìn) GAP 形成并抑制微生物從腸道向肝臟的易位，從而預(yù)防酒精相關(guān)性肝?。ˋLD）的治療策略奠定了基礎(chǔ)。
腸-肝軸（gut-liver axis）是一個(gè)復(fù)雜的雙向通訊網(wǎng)絡(luò)，其中腸道屏障的完整性在保護(hù)肝臟免受源自腸道的有害微生物入侵方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在這個(gè)信號軸中，腸道杯狀細(xì)胞（GC）是核心，它們是專門的上皮細(xì)胞，負(fù)責(zé)分泌黏液以保護(hù)腸黏膜。然而，除了其經(jīng)典功能外，這些杯狀細(xì)胞還具有非凡的免疫學(xué)作用，它們形成杯狀細(xì)胞相關(guān)抗原通道（GAP）。GAP 作為通道，使管腔內(nèi)的抗原能夠穿過上皮屏障并與固有層中的抗原呈遞細(xì)胞相互作用，從而教育和調(diào)控免疫反應(yīng)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，長期飲酒會抑制人類和小鼠模型的小腸杯狀細(xì)胞中對激活 GAP 至關(guān)重要的 mAChR4（毒蕈堿型乙酰膽堿受體-4）的表達(dá)。由于 mAChR4 表達(dá)下調(diào)，GAP 形成減少，從而損害了維持抗菌防御所必需的免疫細(xì)胞的激活和募集，促使了微生物易位（腸道細(xì)菌突破受損的腸道屏障，侵入門靜脈循環(huán)），并對肝臟組織造成炎癥損傷。這些發(fā)現(xiàn)揭示了一種此前未被認(rèn)識到的酒精破壞腸道免疫穩(wěn)態(tài)的新機(jī)制。
值得注意的是，該研究還發(fā)現(xiàn)，激活腸道中的 IL6ST（白細(xì)胞介素-6 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，也稱為 gp130），能夠重新校正這種免疫功能障礙。刺激 IL6ST 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可上調(diào)杯狀細(xì)胞上 mAChR4 的表達(dá)，恢復(fù) GAP 的形成，從而有效恢復(fù)腸道的抗菌免疫功能。這一系列反應(yīng)最終誘導(dǎo)產(chǎn)生 3 型固有淋巴細(xì)胞（ILC3），其分泌的 IL-22 在增強(qiáng)上皮防御和誘導(dǎo)抗菌肽方面發(fā)揮著重要作用。由此產(chǎn)生的抗菌環(huán)境恢復(fù)了腸道屏障完整性，減少了病原菌向肝臟的侵入，從而對酒精性肝損傷產(chǎn)生抗性。
該研究闡明的 mAChR4-IL6ST-ILC3-IL-22 信號軸，改變了我們對酒精相關(guān)性肝病（ALD）發(fā)病機(jī)制的概念性理解，突顯了腸-臟軸內(nèi)至關(guān)重要的免疫交互作用。它挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)觀點(diǎn)，表明預(yù)防酒精誘導(dǎo)的脂肪性肝炎不僅僅取決于肝臟細(xì)胞的耐受性，還關(guān)鍵在于由腸道上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞相互作用所協(xié)調(diào)的復(fù)雜免疫監(jiān)視。通過關(guān)注杯狀細(xì)胞通過 GAP 采樣抗原的能力，該研究不僅將這些 GAP 通道視為被動結(jié)構(gòu)，還將其認(rèn)定為維持微生物平衡所必需的主動免疫調(diào)控界面。
特別重要的是，該研究發(fā)現(xiàn)，僅直接激活杯狀細(xì)胞中的 mAChR4 就足以預(yù)防酒精引起的肝臟病理。這一發(fā)現(xiàn)開辟了一條有前景的治療途徑，表明靶向 mAChR4 的激動劑可用于增強(qiáng)有 ALD 風(fēng)險(xiǎn)的人的黏膜免疫。此外，調(diào)控 IL6ST 信號也成為了恢復(fù)腸道屏障完整性和重新啟動抗菌防御的可行策略，從而提供了一種雙管齊下的免疫治療方法。
此外，這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了酒精相關(guān)性肝?。ˋLD）的范疇。該研究所揭示的杯狀細(xì)胞相關(guān)抗原通道（GAP）在維持上皮和免疫穩(wěn)態(tài)方面所起的關(guān)鍵作用，促使人們進(jìn)一步探究其在其他以菌群失調(diào)和屏障功能障礙為特征的腸道相關(guān)疾?。òㄑ装Y性腸病和代謝紊亂）中的作用。此外，mAChR4 被確認(rèn)為將神經(jīng)信號與免疫功能相聯(lián)系的關(guān)鍵受體，這突顯了神經(jīng)免疫交互作用在組織穩(wěn)態(tài)中的新興的重要作用。
總的來說，這項(xiàng)研究將神經(jīng)免疫學(xué)、微生物學(xué)和肝病學(xué)巧妙融合在一起，展現(xiàn)了下一代剖析復(fù)雜器官相互作用的方法，讓我們認(rèn)識到了腸道微生物易位是酒精相關(guān)性肝病中慢性炎癥和終末器官損傷的關(guān)鍵驅(qū)動因素，強(qiáng)調(diào)了腸道免疫監(jiān)視在維持全身健康方面不可或缺的價(jià)值。該研究還發(fā)現(xiàn)了通過激活 mAChR4 或 IL6ST 來恢復(fù) GAP 的形成，是治療酒精相關(guān)性肝病（ALD）的一種具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的方法，有望解決 ALD 無藥可醫(yī)的局面，從而幫助減輕全球范圍內(nèi) ALD 負(fù)擔(dān)。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09395-z
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