離子通道是細(xì)胞膜上的一類特殊蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)調(diào)控離子的跨膜流動(dòng)，在維持細(xì)胞電生理活動(dòng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用，例如電壓門控鈉離子通道（NaV），通過快速介導(dǎo)鈉離子（Na+）內(nèi)流觸發(fā)電信號(hào)傳導(dǎo)，是調(diào)控可興奮細(xì)胞（例如神經(jīng)元、心肌、骨骼肌細(xì)胞）動(dòng)作電位的關(guān)鍵，其功能異常會(huì)導(dǎo)致持續(xù)性鈉電流（INaL）增強(qiáng)，這是導(dǎo)致心律失常、癲癇、肌強(qiáng)直、偏頭痛和智力障礙等多種嚴(yán)重疾病的共同分子機(jī)制。
能夠精準(zhǔn)調(diào)控離子通道功能的策略備受期待，然而，包括小分子藥物學(xué)在內(nèi)的現(xiàn)有方法存在局限性，且常常會(huì)產(chǎn)生脫靶效應(yīng)。在自然界中，離子通道的功能通過進(jìn)化而來的調(diào)節(jié)蛋白進(jìn)行定制，以滿足不同的生理需求。過去幾十年的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究為離子通道-調(diào)控蛋白的相互作用提供了前所未有的原子級(jí)視角，并揭示了調(diào)控機(jī)制。然而，從頭設(shè)計(jì)或合成具有高度特異性的離子通道調(diào)控蛋白，一直未能實(shí)現(xiàn)。
在自然界中，離子通道的功能可塑性是這些蛋白質(zhì)的一個(gè)顯著特征，這通常通過與多種輔助亞基或調(diào)控蛋白的結(jié)合來實(shí)現(xiàn)，這些輔助亞基或調(diào)控蛋白經(jīng)過漫長(zhǎng)的進(jìn)化以微調(diào)特定通道的特性。過去幾十年的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究為離子通道-調(diào)控蛋白的相互作用提供了前所未有的原子級(jí)視角，并揭示了調(diào)控機(jī)制。然而，從頭設(shè)計(jì)或合成具有高度特異性的離子通道調(diào)控蛋白，一直未能實(shí)現(xiàn)。
2025 年 8 月 18 日，哥倫比亞大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：De novo design of a peptide modulator to reverse sodium channel dysfunction linked to cardiac arrhythmias and epilepsy 的研究論文。
該研究首次通過人工智能（AI）從頭設(shè)計(jì)出特異性靶向 NaV1.5 的微型調(diào)控蛋白--ELIXIR，可精準(zhǔn)修復(fù)鈉離子通道功能障礙，逆轉(zhuǎn)相關(guān)心律失常和癲癇。
離子通道的活動(dòng)是動(dòng)態(tài)且受到嚴(yán)格調(diào)控的，這使得細(xì)胞能夠調(diào)整自身的電學(xué)特性以適應(yīng)生命活動(dòng)的復(fù)雜需求。對(duì)于電壓門控離子通道而言，其功能的病理生理變化會(huì)導(dǎo)致通道動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，從而擾亂整體的電生理信號(hào)傳導(dǎo)。例如電壓門控鈉離子通道（Na?），是人體電信號(hào)的"啟動(dòng)開關(guān)"，其快速開閉特性控制著心肌收縮與神經(jīng)元放電。當(dāng)基因突變（例如SCN5A、SCN8A 基因突變）或病理損傷（例如心力衰竭、缺血）破壞通道的"自動(dòng)關(guān)閉"機(jī)制時(shí)，會(huì)導(dǎo)致持續(xù)性鈉電流（INaL）異常增大，從而誘發(fā)心律失常，以及神經(jīng)元過度興奮引發(fā)的癲癇。
傳統(tǒng)藥物，例如雷諾嗪，能夠抑制心肌細(xì)胞的 INaL，用于治療心絞痛和心率異常，但會(huì)誤傷正常鈉電流，且對(duì)部分突變通道無效。
那么，我們可否利用蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)，針對(duì)性設(shè)計(jì)一種"智能補(bǔ)丁"，來修復(fù)發(fā)生故障的離子通道？
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)基于電壓門控鈉離子通道（Na?）的蛋白結(jié)構(gòu)，利用蛋白質(zhì)計(jì)算設(shè)計(jì)平臺(tái)--AfDesign，模擬了數(shù)百萬種不同的多肽構(gòu)型，最終"幻想"出僅由 21 個(gè)氨基酸組成的多肽鏈--ELIXIR（engineered late-current inhibitor X by inactivation-gate release）。
ELIXIR 能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到Na?1.5 的羧基末端結(jié)構(gòu)域（CTD），從而釋放被"卡住"的失活門（IG），促使通道正常關(guān)閉。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證顯示，ELIXIR 的結(jié)合強(qiáng)度達(dá)亞微摩爾級(jí)，且僅靶向病理狀態(tài)下的 INaL。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證了 ELIXIR 對(duì)心臟和大腦的實(shí)際保護(hù)效果，結(jié)果顯示，在細(xì)胞層面，ELIXIR 使突變通道（ΔKPQ、F1759A等）的 INaL 降低 3-12 倍，在心力衰竭小鼠中，ELIXIR 穩(wěn)定了心律，并成功逆轉(zhuǎn)了長(zhǎng) QT 綜合征的心臟細(xì)胞的異常電信號(hào)。在癲癇模型神經(jīng)元中，ELIXIR 恢復(fù)了動(dòng)作電位時(shí)程，顯著降低了癲癇神經(jīng)元的"去極化阻滯"，抑制了過度興奮。
該研究的亮點(diǎn)：
從頭設(shè)計(jì)的多肽 ELIXIR 可逆轉(zhuǎn)鈉通道的獲得性功能缺陷；
ELIXIR 表現(xiàn)出選擇性靶向"致病性"的持續(xù)性鈉電流；
在癲癇相關(guān) SCN8A 模型的神經(jīng)元中，ELIXIR 減少了去極化阻滯；
ELIXIR 在多種疾病模型中縮短了心臟動(dòng)作電位時(shí)程。
總的來說，這項(xiàng)研究證明了從頭設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)在合成離子通道調(diào)控蛋白方面的有效性，首次利用 AI 從頭設(shè)計(jì)的微型蛋白重置了心臟和大腦的電信號(hào)開關(guān)，這為通過蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)來治療離子通道異常引起的心律失常、癲癇、慢性疼痛等多種疾病奠定了基礎(chǔ)。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00860-8
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