神經(jīng)周圍侵犯（Perineural invasion，PNI），也叫做嗜神經(jīng)侵襲，是一種病理學(xué)現(xiàn)象，指腫瘤細(xì)胞沿著神經(jīng)周圍的間隙、神經(jīng)束膜或神經(jīng)外膜侵襲的生物學(xué)行為。這一過程被認(rèn)為是腫瘤局部侵襲和轉(zhuǎn)移的途徑之一，常見于多種惡性腫瘤（例如胰腺癌、前列腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤等），是多重癌癥預(yù)后不良的公認(rèn)因素，但其具體機(jī)制仍不清楚。
2025 年 8 月 20 日，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Cancer-induced nerve injury promotes resistance to anti-PD-1 therapy 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞會(huì)破壞神經(jīng)周圍的保護(hù)層（髓鞘），造成神經(jīng)損傷，即癌癥誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷（Cancer-induced nerve injury，CINI），進(jìn)而引發(fā)慢性炎癥，導(dǎo)致免疫耗竭，最終導(dǎo)致了對免疫療法（抗 PD-1 療法）產(chǎn)生抵抗力。而靶向 CINI 相關(guān)信號通路，能夠逆轉(zhuǎn)相關(guān)慢性炎癥，改善癌癥免疫治療效果。
這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了探索癌癥神經(jīng)科學(xué)（癌癥與神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用）的重要性，為癌癥免疫治療的耐藥性提供了可操作的靶點(diǎn)。
癌癥免疫療法的發(fā)展，尤其是阻斷 PD-1/PD-L1 的抗體療法的出現(xiàn)，開啟了腫瘤學(xué)的新紀(jì)元。然而，大多數(shù)接受抗 PD-1 治療的患者仍然對治療無響應(yīng)。全世界的研究人員已投入大量精力來確定抗 PD-1 治療的潛在耐藥機(jī)制，包括非免疫細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的作用。
腫瘤相關(guān)神經(jīng)（TAN）是存在于腫瘤內(nèi)部或緊鄰腫瘤的外周神經(jīng)纖維。腫瘤侵入腫瘤相關(guān)神經(jīng)，即周圍神經(jīng)侵犯（Perineural invasion，PNI），在許多癌癥中都是公認(rèn)的不良預(yù)后因素，尤其是在皮膚鱗狀細(xì)胞癌（cSCC）、黑色素瘤、胃癌和胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中。
盡管 TAN 可能通過腎上腺素能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，但 TAN 在調(diào)控抗腫瘤免疫活性方面的作用，目前仍知之甚少。關(guān)于免疫-神經(jīng)-癌癥之間相互關(guān)系的有限認(rèn)知，與周圍神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）和免疫系統(tǒng)之間雙向交流的既定證據(jù)形成了鮮明對比。
健康的周圍神經(jīng)系統(tǒng)支持造血功能，調(diào)控針對感染的免疫反應(yīng)，并參與免疫記憶的形成。相比之下，受損的周圍神經(jīng)會(huì)招募免疫細(xì)胞，例如具有免疫抑制作用的 M2 型巨噬細(xì)胞（在腫瘤進(jìn)展和抗 PD-1 治療耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用），以促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)和再生。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)描繪了嗜神經(jīng)性癌癥（例如皮膚鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤、胃癌和胰腺導(dǎo)管腺癌）中癌細(xì)胞、TAN 和腫瘤內(nèi)免疫活性之間的相互作用。
該研究從臨床和機(jī)制角度揭示了神經(jīng)周圍侵犯（Perineural invasion，PNI）及癌癥誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷（Cancer-Induced Nerve Injury，CINI）在抗 PD-1 治療耐藥中的作用。
該研究表明，在皮膚鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤以及胃癌患者中，腫瘤相關(guān)神經(jīng)（TAN）的 PNI 和 CINI 與抗 PD-1 治療響應(yīng)不佳相關(guān)。
電子顯微鏡及電傳導(dǎo)分析顯示，癌細(xì)胞通過降解腫瘤相關(guān)神經(jīng)（TAN）的神經(jīng)纖維髓鞘結(jié)構(gòu)造成神經(jīng)損傷。這些受損傷的 TAN 通過自主啟動(dòng) I 型干擾素（IFN-I）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，以促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)與再生。
然而，隨著癌癥的發(fā)展，更多的 TAN 受損，導(dǎo)致癌癥誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷（CINI）負(fù)荷增加，導(dǎo)致其相關(guān)炎癥轉(zhuǎn)為慢性炎癥，并使腫瘤微環(huán)境中的整體免疫狀態(tài)偏向抑制性與耗竭性。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，靶向 CINI 通路的多環(huán)節(jié)干預(yù)可逆轉(zhuǎn)其介導(dǎo)的抗 PD-1 耐藥，這些干預(yù)包括：對腫瘤進(jìn)行去神經(jīng)支配、條件性敲除神經(jīng)元中介導(dǎo)損傷信號的轉(zhuǎn)錄因子（例如 Atf3）、敲除干擾素-α受體信號（Ifnar1?/?），或聯(lián)合抗 PD-1 與抗 IL-6R 阻斷治療。
總的來說，這項(xiàng)研究表明，癌癥誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷（CINI）及其相關(guān)慢性炎癥介導(dǎo)了抗 PD-1 療法的耐藥機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)還可作為識(shí)別生物標(biāo)志物以及開發(fā)治療藥物的基礎(chǔ)，以克服多種癌癥患者對于抗 PD-1 療法的耐藥性。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09370-8
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