在生命進(jìn)化的浩瀚畫卷中，鮮有生物創(chuàng)新能像有氧呼吸那樣深刻地改變生命存在的軌跡。有氧呼吸在數(shù)十億年前出現(xiàn)，利用了富含能量的氧氣，進(jìn)而引發(fā)了一系列復(fù)雜性的連鎖反應(yīng)，最終導(dǎo)致多細(xì)胞生物的崛起。這一進(jìn)化里程碑與地球大氣中氧氣含量的重大變化緊密相關(guān)。通過優(yōu)化細(xì)胞內(nèi)電子轉(zhuǎn)移過程的效率，有氧呼吸釋放出了前所未有的能量產(chǎn)出，這些生化進(jìn)步為寒武紀(jì)大爆發(fā)奠定了基礎(chǔ)，這一關(guān)鍵事件見證了生命形式的驚人多樣化，復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)也在這時期出現(xiàn)。
神經(jīng)系統(tǒng)對于快速的信息處理和生存行為至關(guān)重要，但其對能量的需求極大，給生物體帶來了巨大的代謝負(fù)擔(dān)。但有趣的是，這種代謝負(fù)擔(dān)似乎推動了睡眠行為的進(jìn)化。然而，我們?yōu)楹伪仨氁撸克咝袨榈纳飳W(xué)起源是什么？直到現(xiàn)在依然是未解之謎。
睡眠是一種在所有動物物種中都得以保留的不可或缺的行為，長期睡眠剝奪會導(dǎo)致死亡。之前的研究認(rèn)為，睡眠發(fā)揮著神經(jīng)元突觸維護(hù)以及記憶鞏固等功能，但越來越多的證據(jù)表明，睡眠的背后有著一個古老的代謝需求。
近日，牛津大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Mitochondrial origins of the pressure to sleep 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，睡眠壓力源自特定腦細(xì)胞中線粒體的 ATP 過剩，表明了睡眠或許不只是大腦的休憩，還可能是身體能量供應(yīng)系統(tǒng)必不可少的維護(hù)過程。這一發(fā)現(xiàn)為生物體的睡眠驅(qū)動力提供了物理層面的解釋，并可能重塑我們對睡眠、衰老以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的認(rèn)知。
為了全面、無偏倚地探究大腦中可能驅(qū)動睡眠需求的分子機制，研究團(tuán)隊對果蠅（常用的睡眠模式動物）進(jìn)行了研究，對比分析了睡眠充足與睡眠剝奪的果蠅的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組特征。
研究發(fā)現(xiàn)，在睡眠剝奪后，僅特定投射至中央復(fù)合體背扇形體（dorsal fan-shaped body，dFBN）的睡眠調(diào)控神經(jīng)元（而非全腦范圍）中出現(xiàn)顯著上調(diào)的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，而且，這些上調(diào)的基因幾乎清一色是編碼與線粒體呼吸鏈功能和 ATP 合成相關(guān)的蛋白質(zhì)。這強烈暗示了睡眠不足對這些神經(jīng)元的能量代謝系統(tǒng)產(chǎn)生了巨大沖擊。
研究團(tuán)隊進(jìn)一步觀察了這些受影響的神經(jīng)元內(nèi)的線粒體變化--線粒體"碎片化"。具體來說，這些基因表達(dá)上調(diào)變化伴隨著線粒體分裂加劇、線粒體自噬增強，以及線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜接觸位點的增加。此外，線粒體的這些形態(tài)學(xué)改變可通過恢復(fù)睡眠來逆轉(zhuǎn)，而在呼吸鏈中引入電子泄漏系統(tǒng)則能抑制該現(xiàn)象。
人工干預(yù) dFBN 神經(jīng)元的線粒體分裂/融合過程會雙向調(diào)控睡眠：誘導(dǎo)線粒體過度融合可提升神經(jīng)元興奮性，增加睡眠時長，而促進(jìn)線粒體分裂，則降低神經(jīng)元興奮性，減少睡眠時長。
線粒體動力學(xué)改變睡眠
那么，為什么線粒體的分裂或融合會影響 dFBN 神經(jīng)元的活動，進(jìn)而影響睡眠需求呢？
研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，清醒時（尤其是通過睡眠剝奪而強制清醒），dFBN 神經(jīng)元活動被抑制，以減少睡眠沖動，但它們?nèi)栽诶^續(xù)攝入能量物質(zhì)，但因為神經(jīng)元活動低，ATP 消耗減少，線粒體電子漏增加，最終造成神經(jīng)元內(nèi) ATP 濃度反而升高。線粒體碎片化（線粒體分裂增加）、線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸點增加（利于受損脂質(zhì)修復(fù)）和線粒體自噬增強（清除受損線粒體），都是為了應(yīng)對這種 ATP 過剩以及潛在的氧化壓力的反應(yīng)。也就是說，線粒體的分裂降低了 dFBN 神經(jīng)元興奮性，使其難以啟動促睡眠，而線粒體的融合增加了 dFBN 神經(jīng)元興奮性，使其啟動促睡眠。
研究團(tuán)隊進(jìn)一步驗證，人為解偶聯(lián)電子傳遞鏈與 ATP 合成，讓電子傳遞不完全用于 ATP 合成，能夠降低睡眠需求；而通過光控質(zhì)子泵不依賴電子傳遞直接合成 ATP ，則增加了睡眠需求。這些結(jié)果表明，睡眠或許與衰老類似，是需氧代謝過程中無法避免的生理代償機制。
這些發(fā)現(xiàn)也有助于解釋新陳代謝、睡眠和壽命之間眾所周知的關(guān)聯(lián)--體型較小的動物每克體重消耗的氧氣更多，因此它們往往睡眠時間更長，壽命更短；患有線粒體疾病的人，即使不運動也常常會感到極度疲勞和困倦。
這項研究的意義非凡，首次定位了睡眠壓力的核心--投射至中央復(fù)合體背扇形體的睡眠調(diào)控神經(jīng)元（dFBN 神經(jīng)元）；解析了線粒體形態(tài)動力學(xué)（分裂、融合）是調(diào)控神經(jīng)元興奮性和睡眠需求的關(guān)鍵開關(guān)，其背后是線粒體的電子供給和 ATP 需求的匹配問題；揭示了睡眠壓力的本質(zhì)--和衰老一樣，可能是需氧代謝帶來的一個不可避免的副產(chǎn)物，高效的能量生產(chǎn)需要付出額外維護(hù)成本，睡眠可能是關(guān)鍵的維護(hù)期；為理解失眠、嗜睡以及輪班工作的健康影響提供了全新的細(xì)胞和分子視角，未來或可通過調(diào)控特定神經(jīng)元的線粒體功能和形態(tài)來干預(yù)睡眠障礙。這些發(fā)現(xiàn)也再次證明了線粒體在生物學(xué)中的核心地位--它們不僅是能量工廠，更是關(guān)鍵的信息處理器和生命最基本節(jié)律（睡眠節(jié)律）的調(diào)節(jié)器。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09261-y
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