摘要：美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對藍鳥生物（bluebird bio）用于治療早期、活動性腦型腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）的基因療法 Skysona（elivaldogene autotemcel）采取限制措施，因其在治療后引發(fā)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的風險顯著增加。FDA 要求對藥品說明書進行多處更新，包括增加黑框警告等，同時將適應(yīng)癥限制為無人類白細胞抗原（HLA）匹配的異基因造血干細胞（allo - HSC）供體的患者。
FDA 發(fā)布限制決定，明確 Skysona 使用范圍
近日，F(xiàn)DA 針對藍鳥生物的基因療法 Skysona 發(fā)布了重要限制決定。自 2022 年 Skysona 獲批上市以來，F(xiàn)DA 陸續(xù)收到多起關(guān)于該療法治療 CALD 患者后出現(xiàn)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的報告，其中不乏危及生命的骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）病例。截至 2025 年 7 月，臨床試驗參與者中被診斷出患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的比例從最初批準時的 4%（67 名患者中有 3 名）激增至 15%（67 名患者中有 10 名），發(fā)病率增長超過兩倍。
基于這一情況，F(xiàn)DA 要求藍鳥生物對 Skysona 的處方信息和用藥指南進行全面更新。其中，在黑框警告、適應(yīng)癥和用法、警告和注意事項以及不良反應(yīng) -- 臨床試驗經(jīng)驗等部分，均納入了關(guān)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤風險增加的新安全信息。特別值得注意的是，修訂后的適應(yīng)癥明確將 Skysona 的使用范圍限制為沒有可用的 HLA 匹配的異基因造血干細胞供體的患者。這意味著，鑒于血液系統(tǒng)惡性腫瘤風險的增加，Skysona 僅應(yīng)在 CALD 患者沒有其他合適替代治療方案時使用。
Skysona 療法回顧：曾為 CALD 患者帶來希望
Skysona 作為一款基于慢病毒的自體造血干細胞基因療法，于 2022 年 9 月 16 日獲得 FDA 加速批準，用于治療 4 至 17 歲的早期、活動性 CALD 男孩患者。CALD 是一種罕見的、進行性的神經(jīng)退行性疾病，主要影響年輕男孩，可導(dǎo)致不可逆的、嚴重的神經(jīng)功能衰退，若不接受治療，近一半患者在癥狀出現(xiàn)后五年內(nèi)死亡。在 Skysona 獲批之前，有效的治療選擇僅限于異基因造血干細胞移植（allo - HSCT），但對于沒有 HLA 匹配供體的患者，該方法存在嚴重的潛在并發(fā)癥風險，甚至可能導(dǎo)致死亡。
Skysona 的治療原理是收集并基因修飾患者自身的細胞，利用非感染性病毒遞送系統(tǒng) Lenti - D 載體，將正常的 ABCD1 基因（CALD 患者該基因存在突變）導(dǎo)入患者的造血干細胞中，幫助身體分解在大腦中積聚并造成損害的超長鏈脂肪酸，從而減緩大腦損傷的進展，保護神經(jīng)功能。在獲批時，其曾被視為 CALD 患者的重要希望，為那些沒有匹配供體的患者提供了新的治療可能。
風險浮出水面：多起血液癌癥病例引發(fā)關(guān)注
在 Skysona 最初獲批時，血液系統(tǒng)惡性腫瘤就被確定為一種嚴重風險。然而，自批準以來，F(xiàn)DA 陸續(xù)收到了 7 起來自臨床試驗參與者的新增病例報告。目前報告顯示，從接受 Skysona 治療到被診斷出患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的時間范圍從 14 個月到 10 年不等。10 名患者中有 9 名已接受 allo - HSCT（無論是否進行化療）治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，這些惡性腫瘤屬于危及生命的疾病，并且已經(jīng)出現(xiàn)了 1 例與惡性腫瘤治療相關(guān)的死亡病例，還有 1 名患者在初始治療后出現(xiàn) MDS 復(fù)發(fā)，需要再次治療。尤為重要的是，部分患者在 Skysona 可能尚未有時間為其 CALD 提供治療益處之前，就已經(jīng)患上了惡性腫瘤。
為了應(yīng)對這一風險，F(xiàn)DA 要求對患者進行終身監(jiān)測以排查血液系統(tǒng)惡性腫瘤。建議患者至少每 3 個月進行一次全血細胞計數(shù)監(jiān)測，在接受 Skysona 治療后的第一年至少進行兩次克隆擴增或優(yōu)勢評估，之后每年進行一次評估，并且應(yīng)根據(jù)臨床指征考慮進行骨髓評估。若在接受 Skysona 治療的患者中檢測到血液系統(tǒng)惡性腫瘤，需向制造商報告，同時按照指示采集樣本進行進一步檢測。
行業(yè)影響：基因療法安全性再受審視
FDA 對 Skysona 的這一限制決定，無疑給基因療法領(lǐng)域敲響了警鐘。盡管基因療法在治療罕見病等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，但 Skysona 的案例再次強調(diào)了安全性在藥品研發(fā)和應(yīng)用中的核心地位。對于藍鳥生物而言，這不僅可能影響 Skysona 未來的市場推廣和應(yīng)用，還可能對公司的財務(wù)狀況和研發(fā)戰(zhàn)略產(chǎn)生深遠影響。
從更廣泛的行業(yè)角度來看，此次事件將促使其他基因療法研發(fā)企業(yè)重新審視和優(yōu)化臨床試驗設(shè)計與長期安全性監(jiān)測機制，以確保在追求治療效果的同時，最 大程度保障患者安全。對于監(jiān)管機構(gòu)而言，也將進一步完善基因療法等新興療法的審批和監(jiān)管流程，在促進創(chuàng)新的同時，嚴格把控風險。對于 CALD 患者及其家屬來說，在選擇治療方案時，需要更加謹慎地權(quán)衡 Skysona 的治療收益與新增的血液系統(tǒng)惡性腫瘤風險。
參考來源：https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-restricts-bluebird-bio-gene-therapy-skysona-after-blood-cancer-reports
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