腫瘤免疫研發(fā)的狂熱與理性之殤，在TIGIT身上暴露無遺。

       被視為“下一代PD-1”的TIGIT靶點(diǎn)，在吞噬藥企十幾億美元首付款和數(shù)十億研發(fā)資金后，終成腫瘤免疫領(lǐng)域又一大“研發(fā)黑洞”。

       盡管仍有一些項(xiàng)目在推進(jìn)臨床，但在業(yè)內(nèi)看來，隨著今年上半年iTeos的TIGIT+PD-1聯(lián)合療法臨床失敗，羅氏TIGIT終止全部三期臨床，TIGIT單藥或聯(lián)合用藥全軍覆沒，TIGIT這一靶點(diǎn)基本宣告“劇終”。

       藥物研發(fā)失敗并不奇怪，這本就是一項(xiàng)成本高昂、風(fēng)險高的業(yè)務(wù)。在藥物最終上市之前，誰也無法預(yù)測最終的結(jié)果，即便是身經(jīng)百戰(zhàn)的大藥企們。

       然而，多個臨床表現(xiàn)與預(yù)期之間產(chǎn)生的不可彌合的背離，一次次失利燒掉百億，TIGIT的大潰敗仍是讓我們再次見識到熱門靶點(diǎn)的“殺傷力”，以及免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性。

       更重要的是，TIGIT之后，下一場豪賭早已開場。如何避免重蹈覆轍，或許是所有入局者要考慮的。

       TIGIT的沉沒成本

       2020年，TIGIT靶點(diǎn)頂著“下一個PD-1”的名頭橫空出世。

       羅氏的TIGIT單抗Tiragolumab在當(dāng)年ASCO大會上驚艷亮相后，吉利德、BMS、GSK、諾華等大藥企開始爭相入場，瘋搶全球TIGIT在研臨床管線，相關(guān)交易首付款超14億美元。

       其中，吉利德、GSK出手最為大方，前者為了引進(jìn)Arcus管線，除了支付1.75億美元首付款（多靶點(diǎn)），2.75億美元行權(quán)費(fèi)（TIGIT靶點(diǎn)），還通過7.4億美元股權(quán)投資（均價27.58美元/股），而Arcus股價現(xiàn)已跌破 10美元。

       GSK為了引進(jìn)iTeos的管線，僅首付款就高達(dá)6.25億美元。隨著今年5月雙方因TIGIT+PD-1聯(lián)合療法臨床失敗而終止合作，GSK當(dāng)初的首付款也打了水漂。

       這是我們能看到的成本。

       考慮到全球有超80條TIGIT管線，大藥企曾先后啟動大規(guī)模三期臨床，以及一些biotech也借此完成了融資，整個行業(yè)在TIGIT靶點(diǎn)上的投入，遠(yuǎn)不止這些。

       首先是與BD交易相關(guān)的里程碑款超 50億美元，但因項(xiàng)目終止，絕大多數(shù)未被支付。

       大頭則是研發(fā)成本。對于羅氏等大藥企來說，TIGIT的成本隱含在推進(jìn)候選藥物的巨額研發(fā)預(yù)算中，我們無法得知具體投入，但通過一些合作管線的投入，仍可以窺得一二。

       以GSK與iTeos的合作為例，GSK承諾為后者的TIGIT藥物全球開發(fā)計劃投入9億美元，實(shí)際因2期失敗可能僅支出小部分。但這一數(shù)字，可以為大型后期臨床的投入量級提供一定參考。

       由于對創(chuàng)新免疫療法的迫切渴望，大藥企在TIGIT管線的投入規(guī)模與推進(jìn)速度層面，可以說不遺余力。

       羅氏的tiragolumab在10項(xiàng)三期研究中，招募目標(biāo)是近4600名患者；

       默沙東的vibostolimab在5項(xiàng)三期研究中，招募目標(biāo)是超4600名患者；

       吉利德、Arcus等合作的3項(xiàng)三期研究，招募了近3000名患者。

       如果參照GSK與iTeos的合作投入，羅氏、吉利德、默沙東在TIGIT資產(chǎn)的中后期臨床試驗(yàn)中，可能合計已經(jīng)消耗掉數(shù)十億美元。

       另外，iTeos的資金消耗速度，也能為我們提供一個角度。2021年以來，其通過融資及與GSK的交易，募集了超11億美元，隨著管線失敗公司計劃解散運(yùn)營，現(xiàn)金儲備僅剩 6.24億美元，也就是說超5億美元融資化為iTeos研發(fā)損耗。

       總之，盡管仍有一些項(xiàng)目在推進(jìn)臨床，但是隨著越來越多臨床失敗、藥企的撤退，意味著短短幾年間，行業(yè)已為TIGIT投入了數(shù)十億美元的沉沒成本。

       潰敗背后

       正如前文所說，TIGIT靶點(diǎn)之所以成為研發(fā)熱點(diǎn)，很大一部分原因與PD-1有關(guān)。

       當(dāng)時市場都在尋找下一個PD-1，而TIGIT在免疫抑制的機(jī)制上與之有一定的相似性，但作用的細(xì)胞類型和具體環(huán)節(jié)存在差異，二者聯(lián)用有可能產(chǎn)生協(xié)同的免疫激活效果。

       然而，理論與現(xiàn)實(shí)，總是有巨大的鴻溝。在實(shí)際臨床試驗(yàn)中，這種聯(lián)合治療的優(yōu)勢并沒有充分體現(xiàn)，單藥治療效果與PD-(L)1單藥治療相比也相差甚遠(yuǎn)。

       以前文提及的iTeos為例，盡管其TIGIT與PD-1聯(lián)合療法曾在非小細(xì)胞癌中取得突破，主要終點(diǎn)客觀緩解率（ORR）達(dá)到60%以上，對照組PD-1單藥僅28.1%，但今年5月其更新的數(shù)據(jù)顯示，與PD-1單藥治療相比，聯(lián)合療法隊(duì)列中未達(dá)到無進(jìn)展生存期的既定標(biāo)準(zhǔn)。

       先驅(qū)羅氏則在二季度中，徹底移除了Tiragolumab。盡管TIGIT聯(lián)合療法在肝癌二期中持續(xù)更新積極數(shù)據(jù)，但二季度，其將TIGIT聯(lián)合PD-L1抗體的不可切除的非小細(xì)胞肺癌，TIGIT、PD-L1抗體和貝伐珠一線肝癌的三聯(lián)療法的兩項(xiàng)三期臨床移除管線，Tiragolumab自此完全消失在羅氏管線中。

       從預(yù)期一路走高，到TIGIT幾經(jīng)失敗，預(yù)期不斷翻轉(zhuǎn)再翻轉(zhuǎn)，當(dāng)初那批頂著質(zhì)疑與壓力的藥企，終究沒能等來好消息。

       這背后有一點(diǎn)不可忽視，當(dāng)行業(yè)瘋狂涌向一個熱門靶點(diǎn)之際，科學(xué)理性容易被拋諸腦后。TIGIT至今未能成藥，可能是其在腫瘤免疫調(diào)節(jié)中的作用從一開始就被高估，也可能是由于聯(lián)合療法的方案還有待優(yōu)化。

       而在業(yè)內(nèi)人士看來，針對TIGIT靶點(diǎn)的研發(fā)，在多個臨床表現(xiàn)與預(yù)期之間產(chǎn)生了不小的差距，本質(zhì)上，這體現(xiàn)了我們對該靶點(diǎn)的認(rèn)知程度不足，先前基于這一靶點(diǎn)的一些預(yù)測可能是錯誤的。

       這也提醒我們，不要輕易對一個靶點(diǎn)的未來，極度樂觀或悲觀。

       不只是TIGIT，過往腫瘤學(xué)押注失敗的歷史不再少數(shù)，典型高投入失敗案例IL-2、CD47等，成功者總是少數(shù)。

       新的賭局輪回

       一個不爭的事實(shí)是，創(chuàng)新藥研發(fā)從來不是直線前進(jìn)的旅程。雖然已有成功先例，但我們對免疫系統(tǒng)的認(rèn)知依然有限，腫瘤免疫抑制微環(huán)境的復(fù)雜性和異質(zhì)性，是阻礙免疫治療前進(jìn)的重要原因。

       加上創(chuàng)新藥研發(fā)本就是一項(xiàng)成本高昂、風(fēng)險高的業(yè)務(wù)。在藥物最終上市之前，誰也無法預(yù)測最終的結(jié)果，即便是身經(jīng)百戰(zhàn)的大藥企們。

       然而，如同TIGIT這樣的慘痛教訓(xùn)也再次為我們帶來啟示。未來腫瘤免疫治療，需要不斷探索新的未知數(shù)，也需要更扎實(shí)的靶點(diǎn)與機(jī)制研究、更精準(zhǔn)的患者分層又或是更創(chuàng)新的組合策略。與此同時，藥企也需要在靶點(diǎn)驗(yàn)證嚴(yán)謹(jǐn)性與臨床開發(fā)節(jié)奏間尋求一種平衡，避免上百億學(xué)費(fèi)重蹈覆轍。

       因?yàn)?，資本可以在“靶點(diǎn)風(fēng)口”間逐浪狂時，科學(xué)卻需要匍匐于機(jī)制驗(yàn)證的荊棘之路。

       對整個行業(yè)來說，當(dāng)舊靶點(diǎn)退場，新賭局早已開始。

       包括默沙東、GSK、羅氏等大藥企先后放棄TIGIT的原因，還在于新的免疫治療靶點(diǎn)和技術(shù)如雙抗、ADC等不斷涌現(xiàn)，尤其是PD-(L)1/VEGF雙抗的崛起，讓TIGIT的臨床意義逐漸弱化。

       大藥企也很難保證創(chuàng)新藥的成功率，而它們更懂得戰(zhàn)略性的撤退，為下一代突破性藥物騰出資源與空間。以PD-(L)1/VEGF雙抗為例，先驅(qū)康方生物已經(jīng)讓人看到了希望，并不斷提高相關(guān)資產(chǎn)的價值。

       僅計算國產(chǎn)PD-(L)1/VEGF雙抗的BD規(guī)模，首付款及收購款已經(jīng)超過30億美元，若達(dá)所有里程碑，總交易額將超150億美元。如果算上BMS與BioNTech的百億美元交易，總交易額已經(jīng)接近300億美元，更不要提還有正在觀望的艾伯維等大藥企，貢獻(xiàn)新的交易額。

       在大藥企的搶位與競爭下，已經(jīng)有海外媒體發(fā)出了警示，一旦失敗，PD-(L)1/VEGF雙抗的災(zāi)難規(guī)模將令TIGIT風(fēng)波相形見絀。

       面對新的科學(xué)博弈與研發(fā)對賭，所有入局者都需要在創(chuàng)新激情與科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)匿摻z上保持平衡。因?yàn)?，真正的突破永遠(yuǎn)來自對未知的敬畏，而非對風(fēng)口的貪婪。

       當(dāng)然，每一次理性的撤退，也都是對下一次進(jìn)擊的蓄力。