血管對于幾乎所有組織都至關(guān)重要，它們輸送營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，調(diào)節(jié)止血，并調(diào)節(jié)炎癥反應。在發(fā)育過程中，血管系統(tǒng)塑造器官形成，并支持出生后的組織生長和修復。血管微環(huán)境還維持著干細胞群。因此，重建功能性血管網(wǎng)絡對于基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化血管生物學都具有基礎(chǔ)性意義。
血管類器官（Vascular Organoid，VO）已成為研究血管發(fā)育、疾病和再生醫(yī)學的寶貴工具重要模型，通過人多能干細胞（hPSC）定向分化為功能性血管所需的兩種關(guān)鍵細胞類型--內(nèi)皮細胞（EC）和血管壁細胞（MC），可以構(gòu)建出具有可灌注功能的三維血管網(wǎng)絡。此類模型不僅能夠模擬內(nèi)皮細胞與血管壁細胞之間的動態(tài)相互作用，還可重現(xiàn)器官特異的血管微環(huán)境。然而，獨立控制內(nèi)皮細胞和血管壁細胞仍然具有挑戰(zhàn)性，這限制了血管類器官在血管研究以及臨床轉(zhuǎn)化的潛力。
2025 年 6 月 13 日，北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院/血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)全國重點實驗室/細胞穩(wěn)態(tài)與衰老性重大疾病北京研究中心王凱課題組與美國哈佛醫(yī)學院/波士頓兒童醫(yī)院 Juan Melero-Martin 團隊合作（哈佛醫(yī)學院/波士頓兒童醫(yī)院博士后公麗巖為第一作者）在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：Rapid generation of functional vascular organoids via simultaneous transcription factor activation of endothelial and mural lineages 的研究論文。該論文近日被選為 Cell Stem Cell 期刊封面論文。
該研究開發(fā)了一種通過正交激活血管細胞命運決定轉(zhuǎn)錄因子 ETV2 和 NKX3.1 以快速生成功能化血管類器官的新方法，該方法能夠在 5 天內(nèi)從 iPSC 大量生成尺度大小均一的血管類器官，并建立了可調(diào)控的血管譜系差異模型，還在缺血再灌注治療和胰島移植中的展示了其應用潛力。
該封面圖片展現(xiàn)了人類多能干細胞向兩種不同血管譜系--內(nèi)皮細胞和血管壁細胞的雙重分化，以兩個相互交織的半球來呈現(xiàn)，象征著一種平衡而又動態(tài)的系統(tǒng)，其靈感源自陰陽的概念。這種圓形結(jié)構(gòu)反映了血管發(fā)育的和諧二元性，與太極圖的形狀相呼應。內(nèi)部的分支結(jié)構(gòu)讓人聯(lián)想到血管網(wǎng)絡的形成，藍色和紅色的色調(diào)暗示著譜系的特化和功能的分化。從土壤/培養(yǎng)皿中長出的根狀延伸部分，象征著血管細胞從多能性起源（iPSC）中分化出來。宇宙星空背景和漂浮的矩陣暗示了干細胞所蘊含的巨大且尚未充分開發(fā)的再生潛能。該封面圖片旨在直觀展現(xiàn)人類多能干細胞中可控的、譜系特異性血管類器官形成過程的本質(zhì)。
在這項研究中，研究團隊提出了一種通過使用多西環(huán)素誘導或 modRNA 調(diào)控系統(tǒng)對轉(zhuǎn)錄因子 ETV2 和 NKX3.1 進行正交激活，從而從誘導多能干細胞（iPSC）生成血管類器官（VO）的簡化方法。
這種方法能夠高效地共分化誘導內(nèi)皮細胞（iEC）和誘導血管壁細胞（iMC），在 5 天內(nèi)無需細胞外基質(zhì)（ECM）包埋即可生成功能性的 3D 血管類器官。這些血管類器官在接觸細胞外基質(zhì)后進一步成熟，形成了更大且結(jié)構(gòu)更完善的血管。單細胞 RNA 測序揭示了血管異質(zhì)性，轉(zhuǎn)錄因子表達的時序調(diào)控會導致血管譜系偏倚：短時激活 ETV2（1天）更易獲得動脈樣 iEC，而長時激活（3天）則促進靜脈樣或具更高血管新生潛能的 iEC，在體內(nèi)移植中形成更多灌注血管。
在體內(nèi)，植入免疫缺陷小鼠的血管器官（VOs）形成了有灌注的血管，并在后肢缺血和胰島移植模型中促進了血管再生。
進一步體內(nèi)實驗表明，將這些血管類器官植入免疫缺陷小鼠體內(nèi)后，形成了有血液灌注的血管，并在下肢缺血模型和胰島移植模型中促進了血管重建。
該研究的核心突破：
通過正交激活轉(zhuǎn)錄因子，可從 iPSC 快速生成血管類器官；
iEC 和 iMC 的同時分化驅(qū)動成熟且功能正常的血管形成；
轉(zhuǎn)錄因子激活時間調(diào)節(jié)血管細胞的身份和異質(zhì)性；
血管類器官可在缺血和移植模型中植入并重建血管系統(tǒng)。
總的來說，這項研究確立了一個快速且多用途的血管器官（VO）平臺，具有廣泛的潛力，可用于血管建模、疾病研究和再生細胞治療。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00221-8
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