在大多數(shù)人的印象中，多肽藥物與口服劑型難以兼容：它們在胃腸道中易于酶解、穿膜能力弱、系統(tǒng)暴露不穩(wěn)定。正因如此，大多數(shù)多肽藥物長期依賴注射給藥形式，從胰島素、GLP-1 到促性腺激素類制劑。然而，隨著遞送技術的突破與分子結構的精細化工程，口服多肽藥物上市的成功案例不斷涌現(xiàn)。近期最具代表性的案例，莫過于強生與Protagonist聯(lián)合開發(fā)的口服IL-23R拮抗多肽Icotrokinra。

       01

       Icotrokinra

       口服環(huán)肽的破局者

       Icotrokinra （圖1）是一款首 創(chuàng)（first-in-class）的靶向口服多肽藥物，通過選擇性阻斷 IL-23 受體來抑制IL-23信號通路，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。IL-23 是銀屑病等多種自身免疫病關鍵的炎癥因子，其通路長期以來主要由注射用生物藥（如 ustekinumab、guselkumab）承擔抑制任務。Icotrokinra 的結構基于一個環(huán)肽骨架，設計上整合了對胃腸穩(wěn)定性和受體親和力的雙重優(yōu)化，在體外表現(xiàn)出 picomolar 級別的 IL-23R 結合能力，顯示出卓越的選擇性和功能抑制效率。傳統(tǒng)上，IL-23通路是許多生物制劑的靶點，而 icotrokinra 的優(yōu)勢在于它是一款口服多肽藥物，相比于現(xiàn)有的皮下注射或靜脈注射藥物，提供了更便捷的治療方式。

       在臨床前研究中，Icotrokinra 在大鼠和猴中表現(xiàn)出0.1-0.3%的口服生物利用度，盡管數(shù)值不高，但在未使用吸收促進劑的前提下仍能實現(xiàn)明確的系統(tǒng)性藥理活性，表明其口服設計具備實際有效性。該化合物在多種物種的血漿、胃腸內(nèi)容物和肝細胞中均表現(xiàn)出高度穩(wěn)定性，蛋白結合率較低（人類血漿中約50%），且可廣泛分布至皮膚、關節(jié)和胃腸道等靶組織。

       藥物主要經(jīng)糞便排出，體內(nèi)代謝水平低（血漿和排泄物中單個代謝物均低于2%），系統(tǒng)循環(huán)中以原型藥物為主。Icotrokinra 不與典型的藥物轉運蛋白或 CYP450 酶相互作用，提示其藥物相互作用（DDI）風險極低。在首次人體試驗中，該藥顯示出 25-1000mg 劑量范圍內(nèi)的線性藥代動力學特征，并未觀察到嚴重不良事件，且血漿中唯一可檢測的藥物相關成分為未改變的原型藥物。

       綜合其 ADME 特征、組織分布與臨床安全性，Icotrokinra 展現(xiàn)出與典型小肽相符的藥代特性，支持其作為穩(wěn)定、低DDI風險的口服免疫調(diào)節(jié)藥物的開發(fā)潛力。

       圖1. Icotrokinra化學結構

       2025年7月，強生已正式向FDA遞交Icotrokinra的新藥上市申請，適應癥為中重度斑塊型銀屑病成人與12歲以上青少年。此次申請基于ICONIC系列四項III期臨床的全量數(shù)據(jù)，涵蓋對安慰劑與deucravacitinib的直接對比，并輔以針對難治區(qū)域銀屑病、青少年亞組與長期隨訪的補充證據(jù)。在療效、安全性與適應癥廣度上，這一提交被廣泛認為是銀屑病治療領域近年來最具顛覆性的口服藥物上市嘗試。Icotrokinra 的 III 期臨床項目由強生主導，統(tǒng)稱為 ICONIC 計劃，覆蓋四項關鍵性注冊研究（ICONIC-LEAD、ICONIC-TOTAL、ICONIC-ADVANCE 1&2）。該系列試驗不僅全面達成主要終點，還在 ICONIC-ADVANCE 1&2 中明確顯示出其在銀屑病療效上優(yōu)于口服小分子 TYK2 抑制劑 deucravacitinib。據(jù)悉，7月31日，Icotrokinra已在國內(nèi)提交IND。

       ICONIC-LEAD 中高達 49.5% 的患者在第 24 周達成了 PASI 100（皮損完全清除），而不良事件發(fā)生率（49.1%）與安慰劑組（51.9%）幾乎持平，安全性令人放心。此外，在涉及頭皮、生殖器、手足等"難治區(qū)域"銀屑病患者的 ICONIC-TOTAL 研究中，Icotrokinra 也表現(xiàn)出出色的局部控制能力。

       強生已于2025 年啟動 ICONIC-ASCEND 研究，意圖與自家生物制劑 ustekinumab 展開正面對比，若再下一城，Icotrokinra將在療效與便捷性之間實現(xiàn)罕見的雙優(yōu)，有望沖擊目前由生物藥主導的銀屑病一線治療格局。這場引人注目的多肽與單抗的頭對頭研究，將是對口服多肽能否替代生物藥的一次正面沖擊，也是口服多肽制劑的一次關鍵表現(xiàn)。

       從產(chǎn)業(yè)視角看，Icotrokinra的上市有望開創(chuàng)多肽口服藥作為生物藥替代品的新市場空間。在全球約1.25億銀屑病患者中，估計有超過3000萬患者達到中重度標準，且其中有相當比例尚未接受系統(tǒng)性治療，僅因注射依從性差與藥物獲取困難。對這些患者而言，每日一次、無需冷鏈、無需注射培訓的Icotrokinra，無疑具備廣闊的市場滲透潛力。

       雖然強生尚未披露正式的銷售預期，但有分析人士保守預測，若Icotrokinra在2026年獲批，其年銷售峰值或?qū)⑦_到30-50億美元，并成為全球首 款以口服形式上市的IL-23R抑制劑。更重要的是，它將為后續(xù)一系列環(huán)肽、非天然氨基酸多肽乃至多肽PROTAC等復雜分子樹立路徑依賴，推動多肽藥物從"注射時代"邁向"系統(tǒng)遞送時代"。

       Icotrokinra有望成為首個獲批的口服IL-23受體抑制劑，在銀屑病治療中具有革命性意義。目前市場上許多強效治療選擇如阿達木單抗（Humira）和依那西普（Enbrel） 都需要通過皮下注射或靜脈注射，患者依從性可能受到影響。Icotrokinra通過口服途徑，提供了相較于這些注射藥物更為便捷的治療方式，極大提升了患者的生活質(zhì)量。強生還計劃將icotrokinra擴展至其他免疫性疾病的治療中，如 潰瘍性結腸炎 和 克羅恩病，進一步驗證其在免疫調(diào)節(jié)領域的廣泛應用潛力。

       02

       Icotrokinra結構亮點

       Penicillamine策略

       在多肽藥物的結構設計中，二硫鍵的引入是增強分子構象穩(wěn)定性、提升靶點親和力與酶解耐受性的常規(guī)策略。然而，傳統(tǒng)的二硫鍵主要由兩個半胱氨酸（Cys）殘基形成，其抗胃腸酶解能力有限，不足以滿足口服制劑的嚴苛需求。

       Icotrokinra 的突破點之一，便在于其環(huán)肽結構中采用了兩個 L-penicillamine（Pen，青霉胺）殘基，構建出一個高度剛性與立體阻礙性更強的非典型二硫鍵結構，實現(xiàn)了對穩(wěn)定性與口服適應性的雙重突破。

       圖2. Penicillamine（左）與cysteine（右）化學結構對比

       Penicillamine 是一種β-位連接兩個甲基的半胱氨酸類似物（圖2），俗稱"3,3-二甲基半胱氨酸"。這一雙取代結構帶來三大優(yōu)勢：

       ● 構象剛性增強：Pen-Pen 二硫鍵形成的環(huán)結構剛性更強，肽鏈的空間鎖定更穩(wěn)固，有效提升口服條件下的分子完整性。

       ● 代謝穩(wěn)定性提升：其疏水性甲基屏蔽了與腸道蛋白酶的接觸位點，減少水解風險。

       ● 有利于跨膜吸收：更疏水的表面有助于腸上皮細胞的膜透過，提升口服吸收效率。

       盡管L-(R)-penicillamine 在游離狀態(tài)下可能干擾維生素 B6 功能并帶來毒性，但在 Icotrokinra 的環(huán)肽構型中，該構件處于穩(wěn)定結合狀態(tài)，未見任何毒理學信號或安全性警告。事實上，Penicillamine 本身也早已作為 FDA 批準藥物（如 Cuprimine）用于治療威爾遜病、重金屬中毒與類風濕性關節(jié)炎，其藥理可預測性極高。

       Pen在口服多肽制劑應用范圍的不斷擴大，標志著口服多肽設計從序列優(yōu)化向精細構象工程的跨越。近年已有越來越多的候選多肽引入 Pen 替代 Cys 來增強穩(wěn)定性，Penicillamine 或正在成為口服多肽平臺化中的關鍵結構單元之一。

       03

       Icotrokinra是否具有PIP屬性

       盡管 Icotrokinra 當前聚焦銀屑病，但其免疫調(diào)節(jié)機制決定了其潛在適應癥空間可能遠不止于此。炎癥與免疫疾病，尤其是自免疫疾病，已經(jīng)誕生出了眾多以修美樂為代表的 PIP（pipeline-in-a-pill，自帶管線）藥物。

       "Pipeline-in-a-pill"（PIP）概念，原指一款藥物能夠在多個適應癥中發(fā)揮療效，形成管線級別的橫向擴展能力，而非局限于單一疾病治療。近年來，這一理念被廣泛用于評估具備多靶向適應癥、機制普適性和開發(fā)可拓展性的生物藥或靶向藥。對于 Icotrokinra 而言，盡管目前僅提交了銀屑病適應癥的上市申請，但其靶點機制、臨床布局與結構平臺化能力，已初步展現(xiàn)出"藥物即管線"的雛形。

       首先，從機制上看，Icotrokinra靶向的IL-23受體是多種免疫相關疾病中高度保守的炎癥調(diào)控節(jié)點。IL-23通路在斑塊型銀屑病、銀屑病關節(jié)炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病乃至葡萄膜炎等疾病中均扮演關鍵角色。當前主流注射用生物藥，如ustekinumab和guselkumab，也是在不同適應癥間進行橫向拓展。這意味著，Icotrokinra在機制層面具備明確的適應癥延展空間，而不僅僅是一款銀屑病專用藥。

       其次，從臨床策略來看，強生與Protagonist已經(jīng)在系統(tǒng)性推進這一延展路徑。在銀屑病NDA提交的同時，其在銀屑病關節(jié)炎的兩項III期研究（ICONIC-PsA 1/2）已同步展開，潰瘍性結腸炎的IIb期研究（ANTHEM-UC）也在進行中?？梢钥闯觯琁cotrokinra正嘗試通過"由皮至關節(jié)，由皮至腸道"的路徑構建自身的多適應癥版圖，這一布局與當年Dupixent"由哮喘向皮膚、鼻炎拓展"的路徑極為相似。

       更重要的是，Icotrokinra作為一款環(huán)狀口服多肽，其分子結構所采用的penicillamine構建的非典型二硫鍵設計，不僅賦予了藥物良好的胃腸穩(wěn)定性和膜通透性，也為結構上的進一步拓展奠定了基礎。其"高剛性、低代謝、高靶向"的分子框架未來有望在其他炎癥靶點上被移植復制，從而演變?yōu)橐活惼脚_化的可口服中分子藥物設計模板。相比傳統(tǒng)注射型抗體動輒上萬美元的治療成本，以及冷鏈物流帶來的全球可及性問題，Icotrokinra所代表的口服結構平臺，無疑具有更強的全球推廣潛力與適應人群包容性。

       因此，從靶點普適性、臨床延展性到結構平臺化的可復制性來看，Icotrokinra已初步具備了成為"pipeline-in-a-pill"的關鍵特征。盡管其未來在銀屑病以外的適應癥中還需接受更多III期驗證，但這一藥物所展示的設計邏輯和開發(fā)策略，正在突破適應癥單線思維，構建"機制驅(qū)動型、多適應癥映射"的新一代藥物開發(fā)范式。如果說注射用抗體在過去十年構建了生物制劑的廣譜時代，那么Icotrokinra所代表的方向，或?qū)⑼苿涌诜嚯倪~入屬于它的PIP世代。

       04

       Icotrokinra能否開創(chuàng)屬于口服多肽的新時代

       Icotrokinra 如果獲批上市，不只是為銀屑病治療提供了一個新的選擇，更標志著一種治療模式的深層變革。長期以來，中重度銀屑病的標準治療方案主要依賴注射用生物制劑，尤其是靶向TNF、IL-17和IL-23通路的單克隆抗體，如Adalimumab（Humira）、Secukinumab（Cosentyx）和Ustekinumab（Stelara）。這些抗體類藥物療效顯著、靶點清晰，但注射頻率、冷鏈依賴、醫(yī)療資源參與度高等問題，始終限制其在更廣泛人群中的滲透率，尤其在年輕患者、邊遠地區(qū)與低依從人群中表現(xiàn)更為明顯。

       Icotrokinra 正是在這種背景下嶄露頭角。它不僅靶向相同的IL-23通路，還在多項III期臨床中展示出不遜色甚至更優(yōu)的療效表現(xiàn)，特別是在皮損完全清除率（PASI 100）方面已逼近甚至超越部分生物藥的歷史數(shù)據(jù)。更關鍵的是，它的一次一片、無注射、不依賴冷鏈運輸?shù)奶攸c，也將為眾多自免疫疾病患者提供更優(yōu)化的給藥方案。這種劑型轉變不僅解放了患者，也將可能重塑處方醫(yī)生的決策路徑，推動治療策略從?？乒芾硐驈V泛處方擴展。

       在更深層面，Icotrokinra 的到來還挑戰(zhàn)了單抗藥物長期在慢病領域的統(tǒng)治地位。過去，注射型抗體被視為終極武器，尤其是在免疫病領域幾乎無可替代。但口服多肽的崛起證明，通過精細化的分子結構設計與靶點適配，同樣可以實現(xiàn)高度專一、強效、可控的免疫干預。這一機制等效、劑型優(yōu)越的組合，將迫使生物制劑不得不面對價格、便利性與市場接納度上的重新競爭。

       強生在Icotrokinra上的積極投入也說明，大型藥企對"針頭向藥丸"的趨勢已不再猶豫。正如當年口服小分子替代靜脈化療藥物一樣，Icotrokinra 可能是新一輪給藥方式革命的引爆點。它預期的上市不僅為銀屑病治療提供了更加靈活、精準的解決方案，也預示著一個無需注射器的生物藥時代正在逼近。

       Ref.

       Buntz, B. J&J bets on nipocalimab and oral peptides in immunology. Drug Discovery & Development. 23. 07. 2025.

       Knight, B. et al. Translational Pharmacokinetics of Icotrokinra, a Targeted Oral Peptide that Selectively Blocks Interleukin-23 Receptor and Inhibits Signaling. Dermatol Ther (Heidelb). Jul. 8. Doi: 10.1007/s13555-025-01454-7.

       中肽技術：半胱氨酸類似物penicillamine在多肽藥物開發(fā)與合成中的應用。中肽生化， 2025年5月16日。