免疫檢查點(diǎn)抑制劑和 CAR-T 細(xì)胞療法等癌癥免疫療法的出現(xiàn)，徹底改變了癌癥治療范式，這些療法已成為與手術(shù)、化療和放療并列的癌癥治療的第四大支柱。
然而，這些癌癥免疫療法在實(shí)體瘤中的應(yīng)用受到了限制，原因在于其穿透并作用于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的能力有限，尤其是在免疫豁免的低氧核心區(qū)域。事實(shí)上，正在接受積極化療和/或放療的癌癥患者通常免疫功能低下。鑒于體內(nèi)存在這樣的免疫抑制狀況，免疫療法在癌癥治療中的低療效仍是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。
早在 19 世紀(jì)末，紐約醫(yī)院的外科醫(yī)生威廉·科利（William Coley）博士觀察到，在部分已無法手術(shù)的癌癥患者中，感染細(xì)菌竟會(huì)導(dǎo)致他們的腫瘤消退。此后，他經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)，利用過濾的鏈球菌培養(yǎng)液和粘質(zhì)沙雷氏菌的培養(yǎng)液制成了混合細(xì)菌制劑--"科利毒素"，并成功治療了多位癌癥患者。如今，細(xì)菌仍被用于早期膀胱癌的治療--利用卡介苗（減毒的結(jié)核桿菌活菌苗）輔助治療膀胱癌，還能預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)。
然而，這些基于細(xì)菌的免疫療法的不足之處也很明顯，細(xì)菌通常不能精確地控制或引導(dǎo)免疫反應(yīng)來攻擊癌細(xì)胞，這使得細(xì)菌本身難以激發(fā)足夠完全摧毀腫瘤的免疫反應(yīng)。
2025 年 8 月 5 日，日本科學(xué)技術(shù)高等研究院的研究人員在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表了題為：Tumour-resident oncolytic bacteria trigger potent anticancer effects through selective intratumoural thrombosis and necrosis 的研究論文。
研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種由奇異變形桿菌（A-gyo）和沼澤紅假單胞菌（UN-gyo）組成的腫瘤駐留溶瘤細(xì)菌聯(lián)合體（二者比例為精確的 3:97），其通過選擇性腫瘤內(nèi)血栓形成和壞死引發(fā)強(qiáng)大的抗癌效應(yīng)，在小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了腫瘤完全消退、生存期延長(zhǎng)，且未觀察到全身毒性或細(xì)胞因子釋放綜合征。
腫瘤內(nèi)細(xì)菌代表了一種前景廣闊的無藥策略應(yīng)用于癌癥治療。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種由奇異變形桿菌（A-gyo）和沼澤紅假單胞菌（UN-gyo）組成的腫瘤駐留溶瘤細(xì)菌聯(lián)合體（二者比例為精確的 3:97），其可在不依賴免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的情況下展現(xiàn)強(qiáng)效抗腫瘤作用。
在免疫健全和免疫缺陷的小鼠模型（包括人類腫瘤異種移植模型）中，靜脈注射該細(xì)菌聯(lián)合體均實(shí)現(xiàn)了腫瘤完全消退、生存期延長(zhǎng)，且未觀察到全身毒性或細(xì)胞因子釋放綜合征。
基因組與表型分析顯示，A-gyo 具有獨(dú)特的非致病特征及運(yùn)動(dòng)能力缺陷，而 UN-gyo 可調(diào)控 A-gyo 的生物活性、增強(qiáng)安全性并促進(jìn)腫瘤特異性轉(zhuǎn)化。從機(jī)制上看，該細(xì)菌聯(lián)合體通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子生成、纖維蛋白沉積和血小板聚集，引發(fā)選擇性腫瘤內(nèi)血栓形成及血管塌陷，最終導(dǎo)致廣泛的腫瘤壞死。此外，細(xì)菌聯(lián)合體還在腫瘤內(nèi)增殖、形成生物膜并發(fā)揮直接溶瘤效應(yīng)。
總的來說，這種未經(jīng)基因改造的自然細(xì)菌協(xié)同效應(yīng)，為實(shí)現(xiàn)安全、腫瘤靶向的治療提供了自我調(diào)節(jié)且可控的策略。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41551-025-01459-9
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