Nature：肝癌免疫治療新靶點——ACLY

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作者：王聰來源：生物世界

2025-08-04

免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境在諸如代謝功能障礙相關脂肪性肝炎驅(qū)動的肝細胞癌（MASH-HCC）等癌癥中很常見。

免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境在諸如代謝功能障礙相關脂肪性肝炎驅(qū)動的肝細胞癌（MASH-HCC）等癌癥中很常見。盡管免疫細胞的代謝會影響其效應功能，但我們對于腫瘤代謝對免疫原性的影響卻知之甚少。

ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）將底物供應和線粒體代謝與脂質(zhì)生物合成及基因調(diào)控聯(lián)系起來。盡管抑制 ACLY 在多種腫瘤中顯示出抗增殖作用，但由于抑制劑開發(fā)方面的挑戰(zhàn)以及代償性代謝途徑的存在，其臨床轉(zhuǎn)化受到了限制。

2025 年 7 月 30 日，加拿大麥克馬斯特大學的研究人員在國際頂尖學術期刊 Nature 上發(fā)表了題為：ACLY inhibition promotes tumour immunity and suppresses liver cancer 的研究論文。

該研究表明，抑制 ACLY 可促進腫瘤免疫并抑制肝癌，研究團隊進一步開發(fā)了新型 ACLY 小分子抑制劑--EVT0185，在代謝功能障礙相關脂肪性肝炎驅(qū)動的肝細胞癌（MASH-HCC）小鼠模型中抑制腫瘤，并增強標準治療方案的治療效果。

2025 年 7 月 30 日，加拿大麥克馬斯特大學的研究人員在國際頂尖學術期刊 Nature 上發(fā)表了題為：ACLY inhibition promotes tumour immunity and suppresses liver cancer 的研究論文。

癌細胞會重編程其代謝過程，以支持不受控的生長并躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。這些代謝適應通常包括增強的糖酵解和從頭脂質(zhì)生成，從而能夠持續(xù)進行生物量的生成和增殖。與此同時，這些途徑通過限制關鍵營養(yǎng)物質(zhì)的供應以及生成乳酸和琥珀酸等免疫抑制副產(chǎn)物來重塑腫瘤微環(huán)境。因此，腫瘤代謝不僅為癌細胞的內(nèi)在生長提供能量，還促進了免疫逃逸。

肝細胞癌（HCC）就體現(xiàn)了代謝功能障礙與免疫抑制之間的相互作用。盡管肝細胞癌曾經(jīng)主要與病毒性肝炎、酒精和毒素有關，但如今越來越多地由代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）所驅(qū)動。

與病毒驅(qū)動的肝細胞癌相比，代謝功能障礙相關脂肪性肝炎驅(qū)動的肝細胞癌（MASH-HCC）發(fā)生在一種獨特的免疫抑制性的肝臟微環(huán)境中，這種環(huán)境對免疫治療具有抗性。盡管近期的臨床觀察表明，諸如腫瘤內(nèi)脂肪變性、B 細胞浸潤減少以及趨化因子 CXCL13 表達下調(diào)等特征可能會影響 MASH-HCC 的免疫反應性，但將腫瘤代謝與免疫調(diào)節(jié)聯(lián)系起來的機制仍不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊使用一種能夠模擬人類 MASH-HCC 疾病的小鼠模型，對肝細胞和腫瘤中的 ACLY 進行基因抑制，使腫瘤病變減少了 70% 以上。

為了評估該通路的治療潛力，研究團隊通過表型篩選鑒定出了一種新型的 ACLY 小分子抑制劑--EVT0185。EVT0185 在肝臟中由 SLC27A2 轉(zhuǎn)化為輔酶 A 硫酯，通過冷凍鏡結構分析發(fā)現(xiàn)，EVT0185-輔酶 A（EVT0185-CoA）直接與 ACLY 的輔酶 A 結合位點相互作用。

研究團隊通過表型篩選鑒定出了一種新型的 ACLY 小分子抑制劑——EVT0185。