冬眠的動(dòng)物具有極強(qiáng)的適應(yīng)能力，它們可以數(shù)月不吃不喝，肌肉不會(huì)萎縮，體溫降至接近冰點(diǎn)，新陳代謝和大腦活動(dòng)也變得極其緩慢。當(dāng)它們從冬眠中蘇醒時(shí)，能夠從類(lèi)似于 2 型糖尿病、阿爾茨海默病和中風(fēng)等危險(xiǎn)的健康變化中恢復(fù)過(guò)來(lái)。
2025 年 7 月 31 日，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 同期發(fā)表了兩篇論文，這兩項(xiàng)研究表明，冬眠動(dòng)物的超能力可能隱藏在我們?nèi)祟?lèi)的 DNA 中，并為如何解鎖這些超能力提供了線(xiàn)索，這為有朝一日開(kāi)發(fā)出能夠逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性疾病和糖尿病的治療方法打開(kāi)了大門(mén)。
這兩項(xiàng)研究均來(lái)自猶他大學(xué) Christopher Gregg 團(tuán)隊(duì)，論文題目分別是：Genomic convergence in hibernating mammals elucidates the genetics of metabolic regulation in the hypothalamus；Conserved noncoding cis elements associated with hibernation modulate metabolic and behavioral adaptations in mice。
代謝調(diào)控對(duì)于健康和疾病的許多方面都至關(guān)重要。這兩篇論文通過(guò)研究與冬眠相關(guān)的基因變化，探究了哺乳動(dòng)物代謝控制的遺傳基礎(chǔ)。
在第一項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)非冬眠小鼠和冬眠松鼠的基因表達(dá)和染色質(zhì)動(dòng)態(tài)進(jìn)行了比較分析，重點(diǎn)關(guān)注下丘腦這一參與代謝適應(yīng)的大腦區(qū)域，進(jìn)而確定了與冬眠生活方式的形成相關(guān)的一組趨同的順式調(diào)控元件（CRE）。在第二項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)其中一些 CRE 進(jìn)行了靶向刪除，確定了這些特定的改變?nèi)绾无D(zhuǎn)化為不同的代謝和行為表型。這兩項(xiàng)研究結(jié)果表明，CRE 可能也在調(diào)控人體新陳代謝方面發(fā)揮著重要作用。
代謝與肥胖的遺傳學(xué)
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與肥胖相關(guān)的 FTO 基因座的基因簇在冬眠動(dòng)物的能力中發(fā)揮著重要作用。有趣的是，人類(lèi)也有這些基因。
論文通訊作者、猶他大學(xué)健康中心的 Christopher Gregg 教授表示，FTO 基因座引人注目的地方在于，它是人類(lèi)肥胖的最強(qiáng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。而冬眠動(dòng)物似乎能夠以新的方式利用 FTO 基因座的基因，從而為自己帶來(lái)好處。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一些靠近 FTO 基因座的冬眠動(dòng)物特有的 DNA 區(qū)域，這些區(qū)域能夠調(diào)控鄰近基因的活性，使其增強(qiáng)或減弱。研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，通過(guò)調(diào)整包括 FTO 基因座內(nèi)或其附近的基因活性，冬眠動(dòng)物能夠在入冬前迅速增肥，然后在整個(gè)冬眠期間緩慢消耗脂肪儲(chǔ)備以獲取能量。
事實(shí)上，位于 FTO 基因座之外的冬眠動(dòng)物特有的調(diào)控區(qū)域，對(duì)于調(diào)節(jié)新陳代謝似乎至關(guān)重要。當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)在小鼠身上對(duì)那些冬眠動(dòng)物特有的區(qū)域進(jìn)行基因突變時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)小鼠的體重和新陳代謝發(fā)生了變化。一些基因突變?cè)谔囟嬍硹l件下加快或減緩了體重增加的速度；還有一些基因突變影響了從類(lèi)似冬眠的狀態(tài)恢復(fù)體溫的能力，或者提高了或降低了整體的新陳代謝率。
有趣的是，該研究發(fā)現(xiàn)的冬眠動(dòng)物特有的 DNA 區(qū)域本身并非編碼基因，而是一些基因調(diào)控序列--順式調(diào)控元件（CRE），這些調(diào)控序列與附近的基因接觸，從而上調(diào)或下調(diào)基因的表達(dá)，就像一位樂(lè)隊(duì)指揮在微調(diào)眾多樂(lè)手的音量。這意味著，改變冬眠動(dòng)物單個(gè)特有的 DNA 區(qū)域就會(huì)產(chǎn)生廣泛的影響，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了 FTO 基因座的范圍。例如，敲除其中一個(gè)看似無(wú)足輕重的 DNA 區(qū)域，會(huì)導(dǎo)致數(shù)百個(gè)基因表達(dá)活性的改變。
研究團(tuán)隊(duì)表示，了解冬眠動(dòng)物的代謝靈活性可能會(huì)為人類(lèi)代謝紊亂（例如 2 型糖尿?。?lái)更好的治療方法。如果我們?nèi)祟?lèi)能夠能像冬眠動(dòng)物那樣更好地調(diào)控自身基因，或許就能像冬眠動(dòng)物從冬眠中蘇醒恢復(fù)到正常代謝狀態(tài)那樣克服 2 型糖尿病。
揭開(kāi)冬眠的調(diào)控機(jī)制
在海量 DNA 序列中尋找可能使動(dòng)物冬眠的 DNA 區(qū)域，就如同大海撈針。為了縮小范圍，研究團(tuán)隊(duì)使用了多種獨(dú)立的全基因組技術(shù)來(lái)探究哪些 DNA 區(qū)域可能與冬眠有關(guān)。然后，他們開(kāi)始尋找每種技術(shù)所得結(jié)果之間的重疊部分。
首先，他們尋找了那些大多數(shù)哺乳動(dòng)物都有、但在冬眠動(dòng)物身上最近發(fā)生了變化的 DNA 區(qū)域。研究團(tuán)隊(duì)指出，如果一個(gè) DNA 區(qū)域在超過(guò) 1 億年的時(shí)間里在不同物種間的差異不大，但在冬眠哺乳動(dòng)物身上卻迅速且顯著地發(fā)生了變化，那么這個(gè) DNA 區(qū)域顯然與冬眠密切相關(guān)。
為了弄清楚冬眠背后的生物學(xué)過(guò)程，研究團(tuán)隊(duì)檢測(cè)并識(shí)別出了在小鼠禁食期間上調(diào)或下調(diào)的基因，這些基因會(huì)引發(fā)與類(lèi)似于冬眠的代謝變化。接下來(lái)，他們找到了調(diào)控這些禁食誘導(dǎo)的基因活性變化的"樞紐"基因。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，許多冬眠動(dòng)物近期發(fā)生變化的 DNA 區(qū)域似乎也與這些"樞紐"基因相互作用。因此，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，冬眠的進(jìn)化需要對(duì)"樞紐"基因的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行特定的改變。這些控制機(jī)制包含一系列 DNA 元件，這也是未來(lái)研究的重點(diǎn)方向。
喚醒人類(lèi)潛能
大多數(shù)冬眠相關(guān)的基因組變化似乎"破壞"了特定 DNA 片段的功能，而非賦予其新的功能。這暗示冬眠動(dòng)物可能擺脫了那些原本會(huì)限制其極度靈活的代謝控制能力的約束。
換句話(huà)說(shuō)，人類(lèi)的"恒溫器"可能被鎖定在一個(gè)狹窄的持續(xù)能量消耗范圍內(nèi)。而對(duì)于冬眠動(dòng)物來(lái)說(shuō)，這種鎖定可能已經(jīng)不存在了。
通俗一些來(lái)說(shuō)，人類(lèi)的代謝調(diào)控系統(tǒng)就像一個(gè)"恒溫器"，讓人體保持恒溫，其被"鎖定"在一個(gè)狹窄的持續(xù)能量消耗范圍，因此，人類(lèi)必須通過(guò)持續(xù)進(jìn)食、產(chǎn)熱來(lái)維持高能耗狀態(tài)，無(wú)法像冬眠動(dòng)物那樣經(jīng)體溫降至接近冰點(diǎn)的低能耗模式。而對(duì)于冬眠動(dòng)物來(lái)說(shuō)，它們的"鎖定"被移除了，從而能夠活躍代謝與冬眠狀態(tài)間自由切換。
冬眠動(dòng)物能夠逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性病變，避免肌肉萎縮，即便體重大幅波動(dòng)也能保持健康，而且衰老速度減緩，壽命延長(zhǎng)。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這兩項(xiàng)研究表明，人類(lèi)同樣具備了類(lèi)似冬眠動(dòng)物超能力所需的遺傳密碼，如果我們能夠找到并繞過(guò)其調(diào)控開(kāi)關(guān)，就能夠"解鎖"人類(lèi)的類(lèi)似于冬眠動(dòng)物的適應(yīng)能力，從而幫助改善和治療年齡相關(guān)的疾病，甚至延長(zhǎng)壽命。
論文鏈接：
1. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp4025
2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp4701
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