阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常見的癡呆癥，患者早期常表現(xiàn)為記憶減退、語(yǔ)言障礙和空間定向困難，隨著病情加重，日常生活能力逐步喪失。阿爾茨海默病的典型病理特征包括腦內(nèi) β-淀粉樣斑塊的沉積和 Tau 蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)，尤其以內(nèi)嗅皮層和海馬體最早受累，導(dǎo)致突觸損傷和神經(jīng)元退行。然而，為什么在阿爾茨海默病的病程中，這些關(guān)鍵腦區(qū)和特定細(xì)胞類型如此易受損，其背后的分子機(jī)制長(zhǎng)期未明。
值得注意的是，一些個(gè)體即使在大腦中存在較高阿爾茨海默病病理負(fù)荷（例如大量斑塊和纏結(jié)）的情況下，仍能維持較好的認(rèn)知功能，這種現(xiàn)象被稱為"認(rèn)知抵抗力/認(rèn)知韌性"（Cognitive resilience，CR）。認(rèn)知韌性的存在提示了神經(jīng)系統(tǒng)可能具備抵御或緩沖病理?yè)p傷的細(xì)胞與分子機(jī)制。探索認(rèn)知韌性的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄調(diào)控基礎(chǔ)，不僅有助于闡明阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制，也為開發(fā)延緩認(rèn)知衰退的新型干預(yù)策略提供重要啟示。因此，揭示阿爾茨海默病腦區(qū)和細(xì)胞類型的易感性，以及認(rèn)知韌性個(gè)體如何維持認(rèn)知功能，成為阿爾茨海默病研究的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。
2025 年 8 月 1 日，麻省理工學(xué)院計(jì)算與人工智能系 Manolis Kellis 團(tuán)隊(duì)與 Picower Institute 的蔡立慧團(tuán)隊(duì)的劉尊鵬博士和張珊珊博士等，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Single-cell multiregion epigenomic rewiring in Alzheimer's disease progression and cognitive resilience 的研究論文。
該研究首次跨越六大關(guān)鍵腦區(qū)，在 111 例阿爾茨海默病（AD）患者及對(duì)照樣本中，運(yùn)用單細(xì)胞表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組與多組學(xué)技術(shù)，系統(tǒng)性描繪了從表觀調(diào)控到基因轉(zhuǎn)錄的全景圖譜。該研究量化了"表觀基因組信息"（epigenomic information），并將其與阿爾茨海默病病理負(fù)荷、認(rèn)知衰退、認(rèn)知韌性、膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)、遺傳風(fēng)險(xiǎn)及轉(zhuǎn)錄調(diào)控進(jìn)行系統(tǒng)整合分析，揭示了腦區(qū)和細(xì)胞類型特異的表觀調(diào)控網(wǎng)絡(luò)如何在病理?xiàng)l件下影響神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的功能與命運(yùn)轉(zhuǎn)化，強(qiáng)調(diào)了表觀基因組穩(wěn)定性在認(rèn)知保護(hù)中的核心作用，為理解阿爾茨海默病進(jìn)程中的認(rèn)知衰退機(jī)制與細(xì)胞退行提供了全新視角。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)選取了 111 位個(gè)體（其中 57 例為非 AD、33 例為早期 AD、21 例為晚期 AD），涵蓋 6 個(gè)腦區(qū)（內(nèi)嗅皮層、海馬體、丘腦、角回、中顳皮層和前額葉皮層），共采集 384 份腦組織樣本，構(gòu)建了 799 個(gè)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組及多組學(xué)文庫(kù)，共獲得約 350 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞的高質(zhì)量表觀基因組與轉(zhuǎn)錄組圖譜。
通過(guò)對(duì)單細(xì)胞表觀基因組與轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的深度整合，該研究繪制了一個(gè)涵蓋 7 大類細(xì)胞、67 個(gè)細(xì)胞亞型的高分辨率跨腦區(qū)單細(xì)胞表觀和轉(zhuǎn)錄全景圖譜，系統(tǒng)鑒定了超過(guò) 100 萬(wàn)個(gè)順式調(diào)控元件，并定義了 123 個(gè)功能模塊。進(jìn)一步分析揭示，阿爾茨海默病、精神疾病及免疫相關(guān)腦性狀的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)呈現(xiàn)細(xì)胞類型特異性關(guān)聯(lián)，為深入解析腦疾病的分子機(jī)制和開發(fā)精準(zhǔn)干預(yù)策略提供了關(guān)鍵資源。
該研究揭示了阿爾茨海默病大腦中普遍存在"表觀基因組信息丟失"的現(xiàn)象：異染色質(zhì)松弛與活性染色質(zhì)功能減弱并存，這種"表觀基因組侵蝕"與神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞的功能衰退高度相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，不同腦區(qū)和細(xì)胞類型在易感性上存在顯著差異，其中內(nèi)嗅皮層和海馬體等阿爾茨海默病高易感區(qū)域的興奮性神經(jīng)元、齒狀回顆粒細(xì)胞和錐體細(xì)胞受損最為嚴(yán)重。
此外，膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默病進(jìn)程中呈現(xiàn)出"激活-耗竭"的雙相狀態(tài)：在早期激活階段，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的表觀信息水平逐漸升高，進(jìn)入疾病響應(yīng)狀態(tài)，并在峰值階段顯著富集阿爾茨海默病 GWAS 遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，提示遺傳易感性與表觀基因組動(dòng)態(tài)存在高度耦合；然而，隨著阿爾茨海默病病理進(jìn)展和炎癥反應(yīng)的持續(xù)，這些"激活態(tài)"膠質(zhì)細(xì)胞逐漸進(jìn)入"耗竭"狀態(tài)，表現(xiàn)為表觀信息丟失與功能耗竭，修復(fù)與穩(wěn)態(tài)維持能力下降，從而加重神經(jīng)退行性損傷。
該研究還深入解析了"認(rèn)知韌性"的表觀基因組基礎(chǔ)。通過(guò)量化臨床認(rèn)知評(píng)分與病理負(fù)荷的差異，研究團(tuán)隊(duì)將受試者分為認(rèn)知易損組、中間組和抵抗組。結(jié)果顯示，具有較強(qiáng)認(rèn)知韌性的個(gè)體在興奮性神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等關(guān)鍵亞型中普遍保有更高的表觀基因組信息。此外，認(rèn)知韌性組的"激活態(tài)"膠質(zhì)細(xì)胞能夠持續(xù)維持表觀穩(wěn)定性，而易損組則出現(xiàn)明顯的表觀衰竭。該發(fā)現(xiàn)表明，表觀基因組穩(wěn)定性是支撐認(rèn)知韌性的關(guān)鍵分子機(jī)制，為通過(guò)表觀遺傳干預(yù)增強(qiáng)認(rèn)知功能、延緩阿爾茨海默病進(jìn)展提供了全新思路。
最后，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，核結(jié)構(gòu)完整性或是維系表觀穩(wěn)定性的關(guān)鍵"支撐梁"。研究團(tuán)隊(duì)深入探究了表觀基因組穩(wěn)態(tài)維持和損壞的關(guān)鍵調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)核纖層蛋白、異染色質(zhì)支架等因子共同維護(hù)染色質(zhì)的三維空間組織與轉(zhuǎn)錄精度；相反，免疫通路的異常激活會(huì)催化基因組穩(wěn)定性的喪失，加速細(xì)胞退行。
跨腦區(qū)單細(xì)胞多組學(xué)系統(tǒng)剖析阿爾茨海默病和認(rèn)知韌性的多維表觀調(diào)控分子機(jī)制
綜上所述，該研究通過(guò)跨腦區(qū)、多層次的單細(xì)胞多組學(xué)分析，深入闡明了阿爾茨海默病進(jìn)程中表觀基因組穩(wěn)態(tài)失衡與"認(rèn)知韌性"的守護(hù)機(jī)制，為后續(xù)基于表觀基因組穩(wěn)定性和完整性的治療策略提供了重要理論基礎(chǔ)，為阿爾茨海默病的精準(zhǔn)治療開辟了新路徑。
麻省理工學(xué)院計(jì)算機(jī)與人工智能系 Manolis Kellis實(shí)驗(yàn)室研究科學(xué)家劉尊鵬博士為論文的第一作者兼共同通訊作者。麻省理工學(xué)院計(jì)算機(jī)與人工智能系 Manolis Kellis 教授和Picower Institute的蔡立慧教授為論文共同通訊作者。麻省理工學(xué)院計(jì)算機(jī)與人工智能系 Manolis Kellis 實(shí)驗(yàn)室博士后張珊珊博士為論文的共同第一作者。該研究得到浙江大學(xué)良渚實(shí)驗(yàn)室熊旭深研究員、波士頓大學(xué)侯磊教授，麻省理工學(xué)院Whitehead研究所孫娜研究員、北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院韓西坤研究員、北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校陳天龍教授的大力指導(dǎo)及支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00733-0
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