腫瘤相關成纖維細胞（CAF）是一類異質性細胞，通過細胞外基質（ECM）重塑、旁分泌信號轉導和免疫抑制來支持腫瘤生長和轉移。CAF 通過直接抑制 CD8+ T 細胞或招募髓源性抑制細胞（MDSC）來抑制抗腫瘤免疫，從而限制了免疫檢查點阻斷（ICB）的療效。
雖然癌癥相關成纖維細胞（CAF）在支持癌癥方面發(fā)揮著關鍵作用，但目前仍然缺乏靶向 CAF 的療法。
2025 年 7 月 23 日，芝加哥大學的研究人員在國際頂尖學術期刊 Nature 上發(fā)表了題為：NNMT inhibition in cancer-associated fibroblasts restores antitumour immunity 的研究論文。
該研究揭示了 NNMT 通過癌癥相關成纖維細胞（CAF）招募髓源性抑制細胞（MDSC）進入腫瘤，進而促進免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的形成。在此基礎上，研究團隊開發(fā)了強效且特異性的 NNMT 抑制劑，能夠恢復抗腫瘤免疫。
在這項最新研究中，研究團隊利用空間轉錄組學和單細胞 RNA 測序技術，探究了煙酰胺 N-甲基轉移酶（NNMT）在高級別漿液性卵巢癌中的作用。
該研究證明了 NNMT 在所有癌癥相關成纖維細胞（CAF）亞型中均有表達，從機制上來說，NNMT 誘導的 H3K27me3 低甲基化促使癌癥相關成纖維細胞（CAF）分泌補體，從而招募免疫抑制性的髓源性抑制細胞（MDSC）進入腫瘤，進而促進免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的形成。
研究團隊進一步證明，在免疫功能正常的免疫活性小鼠中敲除 Nnmt 基因，通過增強 CD8+ T 細胞的活化作用，抑制了卵巢癌、乳腺癌及結腸癌小鼠模型中的腫瘤生長。
通過高通量篩選，研究團隊進一步開發(fā)出了一種強效且特異性的 NNMT 抑制劑（NNMTi），該抑制劑在多種小鼠腫瘤模型中減輕了腫瘤負荷和轉移，并通過減少癌癥相關成纖維細胞介導的髓源性抑制細胞募集以及重新激活 CD8+ T 細胞活化，恢復了免疫檢查點阻斷（ICB）療法抗腫瘤效果。
總的來說，這項研究表明，NNMT 是腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性的關鍵調控因子，是減輕免疫抑制、提高癌癥免疫治療效果的有前景的新靶點。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09303-5
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