系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，通常影響育齡婦女。SLE患病率為每10萬(wàn)人20至150例，主要取決于遺傳因素。SLE的特征在于嚴(yán)重程度，持續(xù)時(shí)間和器官受累的高度異質(zhì)性，這種臨床異質(zhì)性源于構(gòu)成該疾病基礎(chǔ)的多種相互關(guān)聯(lián)的免疫和信號(hào)傳導(dǎo)途徑的失調(diào)。SLE的病程通常遵循高疾病活動(dòng)性與疾病靜止期交替的一般模式。這些疾病發(fā)作的持續(xù)時(shí)間，炎癥強(qiáng)度和器官受累相對(duì)不可預(yù)測(cè)。

       在過(guò)去的十年中，隨著兩種單克隆抗體（belimumab和anifrolumab）和voclosporin治療狼瘡性腎炎的批準(zhǔn)，SLE新療法的開發(fā)取得了重大進(jìn)展，包括針對(duì)特定免疫途徑的方法，以及恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)的努力，例如消除致病性B細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞療法，低劑量IL-2或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞療法。而許多在研藥物的II/III期陽(yáng)性臨床試驗(yàn)預(yù)示著更多新藥有望獲得批準(zhǔn)。

       一、SLE的疾病異質(zhì)性

       SLE由于多器官受累，患者表現(xiàn)出多種癥狀和實(shí)驗(yàn)室異常。SLE可以影響粘膜皮膚系統(tǒng)，導(dǎo)致脫發(fā)，口腔潰瘍和陽(yáng)光敏感的面部皮疹，以及更深的炎癥性皮疹，甚至引起永久性疤痕。當(dāng)它影響肌肉骨骼系統(tǒng)時(shí)，SLE會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)和/或腱鞘發(fā)炎，導(dǎo)致慢性關(guān)節(jié)松弛。它還可以影響血液系統(tǒng)，引起血細(xì)胞減少癥，漿膜炎癥導(dǎo)致心包炎和/或胸膜炎。SLE特別針對(duì)腎臟，在幾乎一半的患者中引起腎小球腎炎（狼瘡性腎炎，LN），這是SLE最常見的嚴(yán)重器官表現(xiàn)。最后，SLE可影響神經(jīng)系統(tǒng)，引起多種癥狀，最明顯的是腦血管事件，癲癇發(fā)作和器質(zhì)性腦綜合征。

       機(jī)制上講，SLE歸因于適應(yīng)性免疫應(yīng)答的異常，最終導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)性（Treg）T細(xì)胞功能的降低，自我定向的細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答的增加以及炎性細(xì)胞的擴(kuò)增和浸潤(rùn)。引發(fā)的病理學(xué)因素包括IL-2水平的降低、先天免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞，中性粒細(xì)胞以及血小板的激活。這些免疫介質(zhì)并非獨(dú)立的工作，而是相互交織形成復(fù)雜的致病網(wǎng)絡(luò)。在細(xì)胞水平上同樣存在復(fù)雜的致病網(wǎng)絡(luò)，包括激酶和磷酸酶的激活，轉(zhuǎn)錄因子的失調(diào)，異常的糖酵解，谷氨酰胺分解和氧化磷酸化，以及氧化應(yīng)激和線粒體異常。

       遺傳因素

       與普通人群相比，SLE患者的親屬患SLE的風(fēng)險(xiǎn)增加（二級(jí)親屬為3.6倍，一級(jí)親屬為10.3倍）?，F(xiàn)在已知有許多非常罕見的單基因突變可以單獨(dú)引起SLE，每種突變都通過(guò)獨(dú)特的途徑。其中突出的是補(bǔ)體因子缺陷-例如補(bǔ)體C1q亞組分缺陷，導(dǎo)致凋亡細(xì)胞清除不良；或C4缺陷，導(dǎo)致自身反應(yīng)性B細(xì)胞缺失缺陷；以及DNAse缺陷，導(dǎo)致循環(huán)DNA裂解不良。編碼Toll樣受體7（TLR 7）基因的功能獲得突變也可能引起SLE。

       環(huán)境和表觀遺傳因素

       SLE也可以通過(guò)分子模擬和TLR的參與由環(huán)境因素觸發(fā)。SLE疾病最常見的兩種環(huán)境觸發(fā)因素是紫外線和致病病原體。紫外線可以促使角質(zhì)形成細(xì)胞死亡并釋放自身抗原，從而激活自身反應(yīng)性細(xì)胞。它可能進(jìn)一步募集和激活嗜中性粒細(xì)胞以產(chǎn)生NETs，并進(jìn)一步促進(jìn)皮膚炎癥。EBV病毒通過(guò)分子模擬或調(diào)節(jié)多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子位點(diǎn)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞的自身免疫表型，從而引發(fā)SLE。

       研究還發(fā)現(xiàn)了SLE患者的微生物組改變。還有高度暴露于細(xì)顆粒物等空氣污染物也與SLE發(fā)病有關(guān)，尤其是在高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的患者中。除了這些環(huán)境因素之外，一些藥物如普 魯卡因胺（抗心律失常），肼苯噠嗪（血管擴(kuò)張劑）或米諾環(huán)素（抗生素）等也可能具有表觀遺傳效應(yīng)，有助于SLE的發(fā)展。

       性別相關(guān)因素

       SLE多發(fā)于女性，性激素，特別是雌激素是重要因素。此外，女性SLE的發(fā)病率也受到第二條X染色體的影響，該染色體編碼免疫相關(guān)蛋白，如TLR-7和TLR-8，女性SLE患者的X染色體不完全失活與自身免疫的發(fā)展有關(guān)。

       二、SLE的傳統(tǒng)治療

       大多數(shù)SLE疾病發(fā)作最初是用不同劑量的皮質(zhì)類固醇治療的。然而，皮質(zhì)類固醇并不是都有效，并且具有時(shí)間和劑量依賴性的副作用，這些副作用會(huì)增加SLE的發(fā)病率和死亡率，包括體重增加，糖尿病，心血管疾病，感染，骨質(zhì)疏松癥和白內(nèi)障。因此，新藥開發(fā)的主要策略之一是尋找可以減少甚至消除皮質(zhì)類固醇使用的治療方法。

       羥氯喹（HCQ）是一種干擾內(nèi)體TLR信號(hào)傳導(dǎo)的抗瘧藥，是SLE疾病緩解治療的基石。HCQ可減少疾病活動(dòng)，已被證明可降低SLE發(fā)病率和死亡率。HCQ通常耐受性良好，但長(zhǎng)時(shí)間使用后可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜毒性。另外，HCQ通常不足以作為單一療法，需要額外的免疫抑制藥物-通常是抗代謝藥物，如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤來(lái)控制疾病活動(dòng)。

       有絲分裂抑制劑環(huán)磷酰胺是另一種公認(rèn)的SLE藥物。它可以減緩LN向終末期腎病的進(jìn)展。然而，環(huán)磷酰胺被發(fā)現(xiàn)對(duì)膀胱和骨髓有毒副作用，并且導(dǎo)致SLE患者的嚴(yán)重感染和卵巢早衰。

       三、針對(duì)免疫細(xì)胞的抗體治療

       B細(xì)胞清除

       由于自身抗體和B細(xì)胞在SLE發(fā)病機(jī)制中的重要性，B細(xì)胞清除療法備受矚目。第一種用于SLE清除B細(xì)胞的生物制劑是利妥昔單抗，一種抗CD20嵌合單克隆抗體。利妥昔單抗在兩項(xiàng)針對(duì)SLE隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）中進(jìn)行了測(cè)試，然而卻沒(méi)顯示出比安慰劑更好的效果。這可能是由于B細(xì)胞清除不完全，特別是在淋巴結(jié)等組織中。

       另外兩個(gè)抗CD20抗體obinutuzumab和ocrelizumab也在SLE的臨床研究中進(jìn)行了測(cè)試。ocrelizumab的試驗(yàn)不太順利，一個(gè)因?yàn)闊o(wú)效，一個(gè)因?yàn)楦腥撅L(fēng)險(xiǎn)太高而提前終止。但Obinutuzumab在狼瘡腎炎的 III 期試驗(yàn)中取得了成功，和標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)用，顯著提高了腎臟完全緩解 CR 的比例（46.4%比33.1%，P=0.02)。這再次證明了 B 細(xì)胞靶向治療的價(jià)值。

       此外，CD20 主要在未成熟和成熟 B細(xì)胞上表達(dá)，而在產(chǎn)生大量致病抗體的漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞上表達(dá)量很低。所以，研究人員也在尋找其他靶點(diǎn)，比如 CD19，CD22，BAFF-R 和CXCR5 。這些靶點(diǎn)分別位于B 細(xì)胞發(fā)育的不同階段，多個(gè)靶向藥物正處于臨床研究中。

       漿細(xì)胞清除

       漿細(xì)胞代表B細(xì)胞分化為抗體分泌細(xì)胞的最后階段，這些漿細(xì)胞是長(zhǎng)期自身免疫的主要驅(qū)動(dòng)因素。漿細(xì)胞表達(dá)多種抗原：其中一些是漿細(xì)胞特異性的（例如CD138或BCMA），有一些（如CD19或CD38）也存在于其他免疫細(xì)胞。

       Daratumumab最初是為多發(fā)性骨髓瘤開發(fā)的CD38靶向抗體，其清除CD38+細(xì)胞，其在SLE和LN患者中顯示出有希望的結(jié)果。其他多個(gè)靶向CD38的單克隆抗體也在SLE藥物開發(fā)管線中，包括mezagitamab（NCT03724916）和felzartamab（NCT05140824）。

       靶向FcRn

       Fc受體（FcRn）的新生兒同種型促進(jìn)循環(huán)免疫球蛋白的再循環(huán)，從而大大延長(zhǎng)其半衰期。Nipocalimab是一種靶向FcRn的去糖基化IgG1抗體，已被證明可以劑量依賴性地降低總抗體和自身反應(yīng)性抗體。其目前在SLE患者中正進(jìn)行II期試驗(yàn)（NCT04882878）。

       靶向pDC

       I型干擾素（IFN-I）在SLE中的作用已得到充分證明，漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）是其主要來(lái)源，這促進(jìn)開發(fā)了針對(duì)pDC的治療方法。Litifilimab是一種IgG1的單克隆抗體，可識(shí)別pDC特異性標(biāo)記物血液樹突狀細(xì)胞抗原II（BDCA）。Litifilimab在兩項(xiàng)II期試驗(yàn)中對(duì)皮膚狼瘡患者和SLE患者顯示出臨床療效，但對(duì)關(guān)節(jié)狼瘡表現(xiàn)的療效較差。Daxdilimab是靶向免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄物7（ILT7）的單克隆抗體，在II期非腎臟SLE試驗(yàn)（NCT04925934）中未達(dá)到其主要療效終點(diǎn)，但目前正在進(jìn)行另一項(xiàng)LN研究（NCT05540665）。

       針對(duì)共刺激受體的抗體

       抗原呈遞后的T細(xì)胞活化需要共刺激，這是通過(guò)T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞的細(xì)胞表面上的同源受體與細(xì)胞表面配體的結(jié)合來(lái)提供的。阻斷CD40/CD40L軸是SLE開發(fā)中最有前景和最領(lǐng)先的，其他幾種途徑也正在開發(fā)中。

       Dapirolizumab最近已在SLE中進(jìn)行了測(cè)試，盡管II期試驗(yàn)未達(dá)到其主要?jiǎng)┝糠磻?yīng)療效結(jié)果，但據(jù)報(bào)道III期研究呈陽(yáng)性。相比之下，在LN患者中，BI655064的CD40阻斷性抗體顯示出令人失望的結(jié)果，已停止開發(fā)。另一種抗CD40單克隆抗體（iscalimab）目前正在SLE和LN患者的試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試（NCT03656562和NCT03610516）。

       Abatacept是CTLR-4的FC融合蛋白，可以阻斷CD28與其配體CD80/86的結(jié)合，然而，Abatacept在SLE的II期試驗(yàn)中未能顯示出臨床療效。此外，BTLA激動(dòng)劑（LY3361237）目前處于SLE的II期，預(yù)計(jì)很快就會(huì)有結(jié)果（NCT05123586）。

       四、抗細(xì)胞因子療法

       BAFF和APRILBAFF（也稱為B淋巴細(xì)胞刺激因子）是由骨髓細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞或其他抗原呈遞細(xì)胞以及多種其他細(xì)胞類型分泌的細(xì)胞因子，可促進(jìn)B細(xì)胞，漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞的存活。BAFF受體BAFF-R在這些產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞中上調(diào)，因此，BAFF/BAFF-R軸是SLE發(fā)展和持續(xù)性自身免疫的中心驅(qū)動(dòng)因素。

       Belimumab是一種中和循環(huán)BAFF的IgG1抗體，已在非腎性SLE的兩項(xiàng)III期研究中進(jìn)行了評(píng)估，自身抗體滴度以及粘膜皮膚，關(guān)節(jié)和血管疾病相關(guān)表現(xiàn)均得到改善。這些結(jié)果促使belimumab被批準(zhǔn)，成為50多年來(lái)SLE的第一種批準(zhǔn)藥物。

       Telitacicept是一種TACI-FC融合蛋白，可識(shí)別并阻斷BAFF和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）。Telitacicept在IIb期研究中顯示出對(duì)非腎性SLE患者的療效，目前正在III期研究（NCT05306574）中進(jìn)行測(cè)試。

       1型IFN

       1型IFN升高存在于50-90%的SLE患者中，并對(duì)先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞產(chǎn)生多種去調(diào)節(jié)作用。然而，rontalizumab和sifalimumab在內(nèi)的幾種IFN-α靶向單克隆抗體未能在SLE中顯示出療效，這可能是由于無(wú)法抑制所有的IFN-α亞型。

       Anifrolumab是一種IgG1的單克隆抗體，靶向IFNAR受體，在SLE的兩項(xiàng)III期試驗(yàn)（TULIP-1和TULIP-2）中進(jìn)行了評(píng)估。雖然試驗(yàn)之間存在差異，但許多次要終點(diǎn)有利于anifrolumab組，這促使其被批準(zhǔn)用于治療SLE。anifrolumab在粘膜皮膚SLE表現(xiàn)的患者中顯示出優(yōu)異的療效。然而，阻斷1型IFN的代價(jià)是病毒感染或再激活的風(fēng)險(xiǎn)增加，例如水痘帶狀皰疹或流感。

       IL-23和IL-17

       IL-23參與幼稚CD4+T細(xì)胞極化為TH17致病表型，而TH17細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生IL-17參與SLE疾病進(jìn)展和器官炎癥。ustekinumab是一種通過(guò)中和IL-23p40亞基來(lái)抑制TH17極化的單克隆抗體，雖然ustekinumab的II期試驗(yàn)在SLE中顯示出有希望的結(jié)果，但這些結(jié)果在隨后的III期試驗(yàn)中沒(méi)有重復(fù)。Guselkumab是另一種針對(duì)IL-23的單克隆抗體，目前正在LN患者中進(jìn)行測(cè)試（NCT04376827）?？笽L-17A單克隆抗體secukinumab已在III期試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，該試驗(yàn)在無(wú)效分析后早期終止（NCT04181762）。

       其他細(xì)胞因子靶標(biāo)

       評(píng)估針對(duì)SLE中其他細(xì)胞因子的單克隆抗體的試驗(yàn)，例如IL-6（PF-04236921），IL-6受體（vobarilizumab，NCT02437890）或IL-21（BOS161721，NCT03371251）尚未顯示出臨床上有意義的改善。類似地，用單克隆抗體BT063（NCT02554019）抑制IL-10（一種參與B細(xì)胞成熟并具有免疫調(diào)節(jié)特性的細(xì)胞因子）也未能證明其功效。

       五、免疫細(xì)胞信號(hào)抑制劑

       許多公認(rèn)的細(xì)胞因子及其同源受體使用共享的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑。這開辟了通過(guò)抑制所涉及的信號(hào)傳導(dǎo)途徑同時(shí)抑制幾種細(xì)胞因子的可能性。JAK-STAT途徑是細(xì)胞因子參與的主要細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑之一，因此受到了廣泛關(guān)注。

       JAK抑制劑

       JAK-STAT途徑與SLE中的幾種關(guān)鍵細(xì)胞因子有關(guān)，例如1型IFN和IL-10，以及IL-12和IL-23。JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)在調(diào)節(jié)T細(xì)胞中的干擾素途徑和B細(xì)胞中自身抗體的產(chǎn)生中很重要，所有這些都與SLE易感性有關(guān)。

       Tofacitinib 是一種 pan JAK 抑制劑，早期研究顯示它能抑制1型IFN信號(hào)，減少低密度粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）。Baricitinib主要抑制 JAK1 和 JAK2，II 期試驗(yàn)中顯示出改善皮膚關(guān)節(jié)癥狀和降低抗 dsDNA 抗體的效果，但 III 期產(chǎn)生不一致的結(jié)果，一個(gè)成功 （BRAVE1），一個(gè)失?。˙RAVE2）。還有 Filgotinib （JAK1抑制劑）和 Lanraplenib（SYK 抑制劑）的聯(lián)合試驗(yàn)，以及 Upadacitinib （JAK1抑制劑）和 Elubrutinib （BTK 抑制劑）的聯(lián)合試驗(yàn)，都在探索中。

       此外，F(xiàn)DA 對(duì)高劑量的 pan JAK 抑制劑比如 Tofacitinib 發(fā)出了安全警告，提示可能存在血栓、心血管事件甚至癌癥風(fēng)險(xiǎn)。由于大約三分之一的SLE患者具有抗磷脂抗體（這會(huì)增加血栓栓塞和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)），因此開發(fā)此類治療劑需要格外謹(jǐn)慎。

       TYK2抑制劑

       TYK2 是 JAK 家族的另一個(gè)成員，其選擇性抑制也能影響多個(gè)促炎細(xì)胞因子的信號(hào)。Deucravacitinib 是一種新型的選擇性 TYK2 抑制劑，II 期試驗(yàn)顯示高于安慰劑的藥效，但感染和皮膚問(wèn)題比如皮疹、痤瘡的發(fā)生率也更高。還有一項(xiàng)正在進(jìn)行的II期研究正在測(cè)試另一種用于SLE的TYK2抑制劑GLPG3667（NCT05856448）。

       BTK抑制劑

       布魯頓酪氨酸激酶（BTK） 是 B 細(xì)胞受體信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，抑制它能限制 B 細(xì)胞的活化。許多BTK 抑制劑，比如 Evobrutinib、Fenebrutinib、Branrutinib、Orelabrutinib、Elubrutinib，都在 SLE 中進(jìn)行了 II 期試驗(yàn)。evobrutinib（NCT02975336）和fenebrutinib（NCT02908100）均未顯示對(duì)SLE疾病嚴(yán)重程度的顯著影響。Orelabrutinib在I/II期聯(lián)合臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示蛋白尿，抗dsDNA和IgG水平降低，總B細(xì)胞計(jì)數(shù)與補(bǔ)體C4水平升高。IIb期臨床試驗(yàn)（NCT05688696）目前正在進(jìn)行中。

       mTOR抑制劑

       雷帕霉素（mTOR）途徑哺乳動(dòng)物靶標(biāo)的過(guò)度活化導(dǎo)致Treg細(xì)胞的抑制，自身反應(yīng)性T效應(yīng)細(xì)胞的促進(jìn)，自身反應(yīng)性B細(xì)胞的存活并分化為抗體產(chǎn)生細(xì)胞，免疫細(xì)胞中的高代謝狀態(tài)以及單核細(xì)胞過(guò)量產(chǎn)生干擾素，所有這些都導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)增加。

       mTOR抑制劑Sirolimus 在真實(shí)世界和Meta 分析中顯示出一定的益處。此外，雙重mTORC1/mTORC2抑制劑INK128 這種更強(qiáng)力的 mTOR 抑制劑在動(dòng)物模型中也顯示出效果。未來(lái)，mTOR 抑制劑可能與現(xiàn)有免疫抑制劑聯(lián)合使用，以期達(dá)到更好的療效。

       磷酸酶抑制劑

       鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶是一種鈣-鈣調(diào)蛋白依賴性磷酸酶，參與介導(dǎo)T細(xì)胞活化的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，如環(huán)孢菌素和他克莫司，已經(jīng)在SLE中使用了幾十年，因?yàn)樗鼈儾粌H抑制T細(xì)胞活化，而且穩(wěn)定足細(xì)胞的細(xì)胞骨架。長(zhǎng)期研究證明了環(huán)孢菌素作為維持治療的安全性和有效性，環(huán)孢菌素的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以在懷孕期間使用。然而，腎毒性仍然是一個(gè)問(wèn)題，限制了它的使用。

       Voclosporin 是一種更新一代的Calcineurin 抑制劑，它的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性有所改善。根據(jù)AURA-LV和AURORA-1試驗(yàn)的結(jié)果，Voclosporin已被批準(zhǔn)用于LN，與安慰劑相比，高劑量組的完全腎反應(yīng)率約為50%。

       六、Treg細(xì)胞增強(qiáng)方法

       Treg細(xì)胞在發(fā)展和維持自身耐受中起關(guān)鍵作用，并且在包括SLE和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的自身免疫性疾病中在數(shù)量和功能上受損。因此，通過(guò)增強(qiáng)Treg細(xì)胞來(lái)恢復(fù)免疫平衡和自我耐受是緩解甚至治愈SLE的合理策略。

       IL-2通過(guò)促進(jìn)Treg細(xì)胞的發(fā)育和功能在免疫耐受中發(fā)揮重要作用。在自身免疫條件下刺激Treg細(xì)胞的低劑量IL-2（IL-2LD）療法已被廣泛評(píng)論。大量的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了IL-2LD在 SLE 中的有效性，它能改善疾病活動(dòng)指數(shù) SLEDAI、SRI 4，減少蛋白尿，減少激素用量，改善皮膚、關(guān)節(jié)、脫發(fā)等癥狀，還能降低致病性的T 細(xì)胞比如 Tfh、Th17和 B 細(xì)胞。

       總體而言，IL-2LD為恢復(fù)SLE 患者的免疫平衡提供了一個(gè)非常有希望的方向。除了 IL 2，直接輸注擴(kuò)增后的Treg 細(xì)胞也是一個(gè)方向，但如何保證這些細(xì)胞在體內(nèi)穩(wěn)定持久地工作，還是個(gè)技術(shù)難題。

       七、靶向補(bǔ)體系統(tǒng)

       LN中通過(guò)經(jīng)典途徑和凝集素途徑持續(xù)激活補(bǔ)體系統(tǒng)。所以，靶向補(bǔ)體系統(tǒng)也是一個(gè)治療策略。Avacopan 是一種口服的 C5a 受體拮抗劑，C5a 是補(bǔ)體激活后產(chǎn)生的一種強(qiáng)效炎癥介質(zhì)，Avacopan 在 ANCA 相關(guān)血管炎中顯示出非常好的效果，現(xiàn)在也在 SLE 中進(jìn)行評(píng)估。

       Ravulizumab 是一種抗C5 的單抗，能阻止膜攻擊復(fù)合物 MAC 的形成，Ravulizumab已經(jīng)獲批用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、非典型溶血性尿毒綜合征和重癥肌無(wú)力，現(xiàn)在也在早期狼瘡腎炎和IgA 腎病中進(jìn)行試驗(yàn)。

       替代補(bǔ)體途徑因子D的口服抑制劑Vemircopan（ALXN2050）也正在LN和IgA腎病患者中進(jìn)行評(píng)估（NCT05097989）。補(bǔ)體因子B抑制劑iptacopan的測(cè)試正在進(jìn)行II期試驗(yàn)（NCT05268289）。

       八、細(xì)胞療法

       靶向B細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞療法

       CAR-T細(xì)胞療法現(xiàn)在是SLE和其他自身免疫性疾病的主要研究重點(diǎn)。在一項(xiàng)單中心研究中，8名嚴(yán)重難治性SLE患者接受了靶向B細(xì)胞特異性抗原CD19的自體第二代CAR-T細(xì)胞治療，其中五人經(jīng)歷了低度的細(xì)胞因子釋放綜合征。同時(shí)，觀察到外周B細(xì)胞快速清除，自身抗體滴度和疾病活性迅速降低。令人興奮的是，盡管B細(xì)胞在3-4內(nèi)完全再生，但未發(fā)現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)跡象。此外，在難治性LN患者中使用雙特異性CD19/BCMA CAR-T細(xì)胞的概念驗(yàn)證I期研究中顯示出陽(yáng)性結(jié)果。在這項(xiàng)研究中，所有自身抗體消失。

       基于Treg的細(xì)胞療法

       恢復(fù)SLE中的Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)功能和免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，這可以通過(guò)基于Treg細(xì)胞本身操作的療法來(lái)實(shí)現(xiàn)。目前，受到關(guān)注的是自身抗原特異性CAR-Treg細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移。在最近的一項(xiàng)動(dòng)物研究中，原代人Treg細(xì)胞與CD19 CAR的mRNA共轉(zhuǎn)染，在SLE的人源化小鼠模型中，所得的CAR Treg細(xì)胞抑制了B細(xì)胞并降低自身免疫標(biāo)志物。

       間充質(zhì)干細(xì)胞

       間充質(zhì)干細(xì)胞是具有免疫調(diào)節(jié)特性的非造血多能成纖維細(xì)胞干細(xì)胞的子集。它們存在于所有器官中，可以從臍帶血中收集。包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在內(nèi)的多項(xiàng)研究報(bào)道，干細(xì)胞注射可改善嚴(yán)重SLE，但薈萃分析顯示，12歲后臨床獲益不持久。

       九、靶向其它機(jī)制

       血小板抑制

       血小板參與SLE免疫失調(diào)的許多方面，包括pDC產(chǎn)生IFN-1，中性粒細(xì)胞活化和Treg細(xì)胞功能障礙，所有這些都會(huì)導(dǎo)致器官損傷。血小板可以通過(guò)抑制其活化直接靶向，也可以通過(guò)靶向具有促炎特性的血小板分子如CD40L或P-選擇素間接靶向。

       免疫代謝

       代謝途徑是免疫細(xì)胞功能的重要決定因素，代謝調(diào)節(jié)可以糾正其異常功能并改善疾病活動(dòng)。二 甲雙胍是一種用于治療糖尿病的藥物，在SLE患者中進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果顯示中度至重度眩暈減少，皮質(zhì)類固醇使用減少。另一種抗糖尿病藥物格列福嗪在免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎中表現(xiàn)出抗蛋白尿和腎保護(hù)作用，它們可能改善SLE患者的腎臟和心血管結(jié)局。用于治療糖尿病和肥胖癥的胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物也可能對(duì)SLE和LN產(chǎn)生影響。

       抗氧化藥物

       活性氧參與包括SLE在內(nèi)的多種疾病的發(fā)病機(jī)制，抗氧化劑可用作輔助治療。N-乙酰半胱氨酸是一種口服抗氧化劑，在雙盲RCT213中顯示出功效。正在進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)（NCT00775476）。

       十、雙特異性抗體

       最初開發(fā)用于癌癥適應(yīng)癥的雙特異性T細(xì)胞接合器，可以靶向B細(xì)胞和T細(xì)胞的bsAb是自身免疫性疾病中有前途的治療手段Teclistamab是一種靶向BCMA和CD3的bsAb，已成功治療難治性SLE患者以及其他全身性自身免疫性疾病。Mosunetuzumab，一種CD3XCD20的bsAb目前正在進(jìn)行SLE測(cè)試（NCT05155345）。Blinatomumab，一種CD19×CD3的bsAb在嚴(yán)重系統(tǒng)性硬化癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中顯示出療效，SLE的II期臨床試驗(yàn)正在開始（NCT06570798）。CD22×CD20的bsAb也被認(rèn)為可能用于SLE。

       Rozibafusp alfa（AMG 570）是一種靶向ICOS和BAFF的bsAb，兩者都參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化和B細(xì)胞存活。SLE的臨床研究已經(jīng)完成，但結(jié)果尚未報(bào)道（NCT04058028）。Obexelimab（XmAb5871）是一種靶向CD19和FcγRIIb的bsAb，未能達(dá)到其主要終點(diǎn)。PRV-3279是一種靶向FcγRIIb和CD79B的新型bsAb，是另一種正在探索其在SLE中治療潛力的候選藥物（NCT05087628）。這些研究表明，使用雙特異性或三特異性抗體治療SLE是有效靶向免疫途徑并使用協(xié)同方法控制疾病的非常有前途的途徑。

       結(jié)語(yǔ)

       自從 Belimumab 批準(zhǔn)以來(lái)，SLE 的治療領(lǐng)域像是經(jīng)歷了一場(chǎng)革命，各種新思路、新藥物層出不窮。但同時(shí)，多個(gè)失敗的臨床試驗(yàn)也在提示我們，SLE不是由單一原因造成的，而是多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的病理過(guò)程共同作用的結(jié)果。指望一種藥能解決所有問(wèn)題，幾乎是不可能的。所以，未來(lái)我們需要更好的生物標(biāo)志物，能引導(dǎo)我們對(duì)患者用藥。此外，聯(lián)合用藥是趨勢(shì)，把針對(duì)不同通路的藥物組合起來(lái)覆蓋更多患者。目前，人工智能和大數(shù)據(jù)分析有助于我們整合各種信息，為每個(gè)患者量身定制最佳方案。SLE 的治療之路依然漫長(zhǎng)，但方向已經(jīng)越來(lái)越清晰。

       參考資料：

       1.Advances in the treatment of systemic lupus erythematosus. Nat Rev Drug Discov.2025 Jul 17