阿爾茨海默病（AD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病，患者會逐漸出現(xiàn)記憶喪失、行為改變以及認知和運動功能障礙，對個人、家庭和社會都有嚴重影響，而目前尚無有效逆轉(zhuǎn)疾病進程的治療方法。
目前，全球有超過 5000 萬人患有阿爾茨海默病或其他相關(guān)癡呆癥，預(yù)計到 2050 年這一數(shù)字將增加兩倍。每年全球在阿爾茨海默病上的花費超過 1 萬億美元，這也是全球花費最高的健康問題之一。我們需要采取緊急行動來開發(fā)更有效、更具可及性的治療方法。
2025 年 7 月 21 日，格萊斯頓研究所黃亞東研究員、加州大學舊金山分校 Yaqiao Li 博士等在國際頂尖學術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Cell-type-directed network-correcting combination therapy for Alzheimer's disease 的研究論文。
該研究分析了阿爾茨海默病如何改變?nèi)祟惔竽X神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的基因表達，進而篩選了能夠逆轉(zhuǎn)這些基因表達變化的候選藥物，并通過分析大量電子病歷，找到能夠降低阿爾茨海默病風險的候選藥物，最終發(fā)現(xiàn)了兩種已獲得 FDA 批準的抗癌藥物--來曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan），二者聯(lián)合使用，在一個同時存在 Aβ 蛋白和 tau 蛋白沉積的阿爾茨海默病小鼠模型中，顯著改善了其記憶能力，并減少了阿爾茨海默病相關(guān)病理表現(xiàn)。
全世界的科學家和醫(yī)藥公司在臨床前和臨床研究方面付出了巨大努力，但阿爾茨海默?。ˋD）的藥物研發(fā)仍面臨巨大挑戰(zhàn)，近幾十年來的失敗率高達 98%。目前的可用的治療選擇大多局限于緩解癥狀，最近獲得 FDA 批準的抗體藥物對疾病進展的效果也很有限。
阿爾茨海默病缺乏有效的治療方法，其根源在于該疾病的病理異質(zhì)性。阿爾茨海默病最顯著的病理特征是細胞外的 β 淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊和細胞內(nèi)的 tau 神經(jīng)原纖維纏結(jié)，但它們之間的相互作用以及導(dǎo)致阿爾茨海默病的確切機制，目前仍不清楚。此外，遺傳異質(zhì)性進一步使該疾病復(fù)雜化。
傳統(tǒng)上，對阿爾茨海默病的研究一直以神經(jīng)元為中心，而最近的一些研究顯示，神經(jīng)膠質(zhì)細胞（小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞）的功能障礙在阿爾茨海默病的疾病進展中同樣發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，神經(jīng)元的脆弱性以及功能失調(diào)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞提供的支持不足，都是阿爾茨海默病異質(zhì)性發(fā)病機制中不可或缺的部分。
在這項最新研究中，研究團隊從三項關(guān)于阿爾茨海默病大腦的研究中獲取了公開可用的數(shù)據(jù)，這些研究測量了來自已故阿爾茨海默病患者和非患者捐贈的大腦細胞的單細胞基因表達情況。研究團隊利用這些數(shù)據(jù)生成了阿爾茨海默病的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的基因表達特征。
研究團隊將這些基因表達特征與"連接圖譜"（Connectivity Map）中的特征進行了比較，"連接圖譜"是一個數(shù)據(jù)庫，其中包含了數(shù)千種藥物對人類細胞基因表達影響的測試結(jié)果。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，在 1300 種藥物中，有 86 種藥物逆轉(zhuǎn)了阿爾茨海默病在一種細胞類型中的基因表達特征，有 25 種藥物逆轉(zhuǎn)了阿爾茨海默病在幾種大腦細胞類型中的基因表達特征，其中有 10 種藥物已獲美國 FDA 批準用于人類。
研究團隊進一步查閱了加州大學健康數(shù)據(jù)庫的記錄，其中包含了 140 萬 65 歲以上人群的匿名健康信息，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有幾種藥物似乎隨著時間的推移降低了阿爾茨海默病患病風險。
論文第一作者兼共同通訊作者 Yaqiao Li 博士表示，多虧了這些現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來源，我們從 1300 種藥物縮減到了 86 種，再到 10 種，最后只留下 5 種，尤其是來自加州大學所有醫(yī)療中心的健康數(shù)據(jù)，直接為我們指出了最有前景的藥物，這有點像一次模擬臨床試驗。
論文共同通訊作者、加州大學舊金山分校 Marina Sirota 教授（左）；論文共同通訊作者、格萊斯頓研究所黃亞東研究員（中），論文第一作者兼共同通訊作者、博士后 Yaqiao Li（右）
接下來，研究團隊從這 5 種候選藥物中選取了兩種進行進一步實驗室驗證，這兩種藥物分別是--來曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan），前者通常用于治療乳腺癌，后者通常用于治療結(jié)腸癌和肺癌。他們預(yù)測，前者有助于改善神經(jīng)元，有著有助于改善神經(jīng)膠質(zhì)細胞。
研究團隊通過將兩種廣泛使用的阿爾茨海默病小鼠模型 5×FAD 模型和 PS19 模型進行雜交，獲得了同時表達突變型人 APP/PSEN1 和 tau 蛋白的阿爾茨海默病小鼠模型--5×FAD × PS19，該模型隨著年齡增長，會出現(xiàn)多種阿爾茨海默病樣癥狀。
結(jié)果顯示，來曲唑和伊立替康聯(lián)合治療成功逆轉(zhuǎn)了小鼠模型的多個阿爾茨海默病癥狀，消除了隨疾病進展在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中出現(xiàn)的基因表達特征，減少了毒性蛋白斑塊的形成和大腦退化，更重要的是，聯(lián)合治療恢復(fù)了記憶。
單核轉(zhuǎn)錄組分析證實，該聯(lián)合療法以細胞類型特異性的方式逆轉(zhuǎn)了阿爾茨海默病相關(guān)基因表達網(wǎng)絡(luò)。這些結(jié)果突顯了細胞類型導(dǎo)向的聯(lián)合療法在應(yīng)對阿爾茨海默病等多因素疾病中的潛力，并為基于患者特異性轉(zhuǎn)錄組與臨床特征的精準醫(yī)學奠定了基礎(chǔ)。
論文共同通訊作者黃亞東研究員表示，基于計算的數(shù)據(jù)在廣泛使用的阿爾茨海默病小鼠模型中得到了驗證，這太令人興奮了。他還預(yù)測，這項研究很快就會推進到臨床試驗階段，團隊將直接在阿爾茨海默病患者身上測試這種聯(lián)合療法。
總的來說，該研究提出了一種基于人類數(shù)據(jù)和真實世界證據(jù)的細胞類型特異性、多靶點藥物發(fā)現(xiàn)策略。該方法整合了單細胞轉(zhuǎn)錄組學、藥物擾動數(shù)據(jù)庫和臨床記錄。通過策略，來曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan）被確定為潛在的聯(lián)合治療方案--前者靶向神經(jīng)元中阿爾茨海默病相關(guān)基因表達改變，后者靶向神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的相關(guān)變化。在一個同時存在 Aβ 蛋白和 tau 蛋白沉積的阿爾茨海默病小鼠模型中，該聯(lián)合療法顯著改善了小鼠模型的記憶能力，并減少了阿爾茨海默病相關(guān)病理表現(xiàn)。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00737-8
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